藥物性肝損傷治療的進展與困惑

陳 帥，楊長青

同濟大學附屬同濟醫院 消化內科，上海 200065

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學藥物、中草藥、生物制劑、保健品、膳食補充劑及其代謝產物等處方或非處方藥物引起的肝損傷，是最常見、最嚴重的藥物不良反應之一，嚴重者可引起急性肝衰竭甚至死亡[1]。據報道，DILI在發達國家的發生率為1/10萬～20/10萬[2]。冰島一項前瞻性研究[3]資料顯示，DILI在普通人群的年發病率約為19.1/10萬。

由于我國人口基數龐大，老齡化日益加重，藥物種類繁多，中草藥及保健品普遍濫用，再加之醫務人員和公眾對藥品安全問題的認識仍然不足，近年來我國DILI的發病率呈逐年上升趨勢。2019年由茅益民教授及陳成偉教授牽頭的大型回顧性流行病學研究[4]為估算我國大陸地區藥物性肝損傷的普通人群發病率提供了可靠詳實的資料。研究結果顯示，我國每年DILI的發生率至少為23.80/10萬，高于西方國家報道，已成為亟需解決的重要問題。

DILI包括固有型和特異質型，特異質型在臨床上較為多見。目前DILI的診斷主要是排他性診斷，首先需確定存在肝損傷，在此基礎上排除其他肝病病因，根據可疑藥物接觸史及因果關系評估進行診斷，仍缺乏簡便、客觀、特異的新型診斷標志物。

治療DILI的首要原則是及時停止使用可疑肝損傷藥物，盡可能避免再次使用可疑或同類藥物，并根據肝損傷的具體臨床類型給予適當的治療。由于發病機制復雜，個體差異顯著，目前雖然存在少數藥物被廣泛應用于DILI的治療，但療效有限，除了針對對乙酰氨基酚過量使用的N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)外，多數DILI并無特效解毒劑，一旦進展為急性肝衰竭，致死率高，必要時需進行緊急肝移植。可以認為，DILI的治療目前仍是充滿未知和挑戰的領域，發病機制研究及臨床研究相當匱乏，亟需加強基礎機制研究及藥物創新，有助于進一步推動我國DILI防治。筆者就近年來DILI領域的治療進展進行述評，并提出目前治療領域存在的困難與挑戰，以提高臨床醫師對其的關注度。期待隨著基礎研究的不斷深入及大規模前瞻性隨機對照研究的陸續開展，DILI治療領域能迎來令人興奮的研究成果與進展。

1 停用可疑肝損傷藥物

目前DILI最有效的治療方法仍是停用可疑的肝損傷藥物并避免再次使用。大多數患者停藥后癥狀會自行消退，僅有少部分患者出現病情進展和快速惡化。但在臨床診療工作中，停止使用可疑的肝損傷藥物可能會使患者面臨原發疾病進展的風險，例如腫瘤患者和結核病患者。同時，由于人體對于藥物的肝毒性存在自我適應的特性，經常會出現血清ALT及AST的短暫波動而無明顯肝損傷癥狀，因此，是否立即停藥也成為一個棘手的問題。

美國食品和藥品監督管理局曾發布預防藥物肝毒性的臨床藥物試驗停藥原則，在新藥的臨床試驗和上市后階段，是一個重要的指導性建議。盡管該原則僅適用于藥物臨床試驗，且缺乏多中心大樣本前瞻性研究數據支持，但也在臨床診療工作中發揮了指導性作用。2015年我國藥物性肝病學組制定的指南[1]建議，多數情況下血清ALT或AST升高≥3×ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，繼續用藥則有誘發急性肝衰竭(ALF)的危險。

綜上，當患者原發病治療情況緊急且沒有可替代的安全藥物時，應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險，從而做出恰當的決策。

2 DILI患者的高危藥物再刺激

DILI患者原則上應盡可能避免再次使用可疑的肝損傷藥物，研究[5]顯示，根據藥物種類的不同，再次接觸同一肝損傷藥物可導致11%～51%的DILI患者復發，在所有處方藥物的前瞻性研究中，DILI患者藥物再刺激的病死率可高達13%，因此，高危藥物再刺激的決策制訂應十分謹慎。只有當高危藥物對于原發病治療的客觀收益超過DILI復發風險且目前沒有更安全的替代藥物時可以使用，在患者完全知情同意并堅持密切隨訪監測肝功能的情況下，可以進行藥物再刺激。目前關于DILI患者高危藥物再刺激的前瞻性研究仍十分匱乏，一項納入103例藥物性肝損傷患者再次接受陽性藥物刺激的研究[6]結果顯示，大多數患者表現出對藥物毒性的適應，其中39例僅出現肝功能異常，未發現嚴重肝損傷。然而，也有研究[7]報道高危藥物再刺激后出現較高的復發率及臨床顯著的肝損傷，可能與免疫反應、基因、聯合用藥等多種因素相關，期待隨著藥物研發的不斷創新、標準化劑量減少及密切的肝功能監測，可以在臨床上實現安全的高危藥物再刺激，但目前仍缺少足夠的前瞻性研究數據指導臨床實踐。臨床醫生可以從對照臨床試驗、DILI前瞻性注冊研究和大型醫療保健數據庫中獲取數據，以便更好地了解并識別高危藥物再刺激的關鍵風險因素，從而指導臨床決策。

3 DILI患者的治療

3.1 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC是公認的對乙酰氨基酚(APAP)過量的解毒劑，臨床上越早應用效果越好。近年來多項研究發現NAC在其他藥物導致的ALF的預防和治療中也有重要作用。一項隨機對照研究[8]結果顯示，預防性使用口服NAC可降低與抗結核藥物相關的肝損傷發生率。另一項包含173例非APAP相關ALF患者的雙盲隨機對照前瞻性研究[9]表明，與安慰劑治療的患者相比，NAC治療的患者無移植生存期有顯著改善，膽紅素和ALT水平也較低，但僅在早期有效。此外，NAC聯合強的松龍治療嚴重特異質型DILI患者，對于ALT、AST和INR也有顯著改善作用[10]。目前包括我國DILI專家共識、歐洲肝病學會DILI指南及亞太肝病學會DILI指南均推薦NAC治療早期ALF成人患者，但NAC對中重度DILI患者及兒童ALF的治療效果仍有待進一步研究。

3.2 糖皮質激素 糖皮質激素具有抗炎、抗過敏、抗休克、非特異性免疫抑制、解熱等作用，可能有助于減輕炎癥和病理免疫反應[11]，因此被認為在DILI治療方面具有很大的潛力，然而關于糖皮質激素在DILI中的治療作用一直充滿爭議。由于免疫機制在DILI患者的發病機制中具有重要影響，一些自身免疫癥狀明顯的患者嘗試使用糖皮質激素。多項研究[12-13]結果表明糖皮質激素在免疫檢查點抑制劑、生物制劑和藥物誘導的具有自身免疫性特征的DILI治療中具有有益作用，且停藥后復發少見，包括我國DILI指南、歐洲肝病學會DILI指南及亞太肝病學會DILI指南均將糖皮質激素作為具有自身免疫樣癥狀DILI患者的有效治療方法。然而，也有部分研究[14-15]結果駁斥了糖皮質激素在DILI中的治療作用，認為其無法提高DILI患者緩解率及改善預后。這一爭議的產生主要是因為目前缺乏高質量的關于糖皮質激素對DILI患者療效的前瞻性對照研究，大多數研究數據都是病例報告或回顧性研究，且僅納入了少量的患者，此外在不同中心的臨床診療工作中，糖皮質激素的使用并不規范統一，難以評估其療效，目前亟需多中心、大樣本、前瞻性對照研究進一步確定可能受益于糖皮質激素治療的DILI患者，并將其治療標準化。在臨床診療工作中，應充分權衡利弊，仔細評估并嚴格掌握治療適應證，在患者知情同意且配合的基礎上，慎重進行經驗性治療。

3.3 異甘草酸鎂 異甘草酸鎂由中藥甘草提煉而來，在肝損傷中有較好的治療效果。一項多中心雙盲隨機對照試驗[16]結果顯示異甘草酸鎂可降低DILI患者血清ALT水平，我國食品藥品監督管理局批準急性肝細胞型或混合型DILI為異甘草酸鎂的治療適應證。近來，由我國茅益民教授開展的一項多中心雙盲隨機對照臨床試驗[17]發現低劑量及高劑量異甘草酸鎂治療DILI患者均具有良好的療效和安全性，初步證實異甘草酸鎂治療中國人群急性藥物性肝損傷是一種安全有效的治療方法。未來臨床試驗需要在更大的DILI患者群體，包括具有ALF傾向的嚴重DILI患者群體中進一步驗證該藥物的有效性及安全性。

3.4 熊去氧膽酸 膽汁淤積型DILI通常使用熊去氧膽酸進行治療，但目前對于其在DILI中的療效研究多是對膽汁淤積型DILI患者的病例報告和回顧性研究[18]，缺乏令人信服的多中心前瞻性對照研究結果評估其確切療效。

3.5 水飛薊素 水飛薊作為經典的保肝藥物，已經廣泛應用于各種肝損傷的治療，然而關于其在DILI中的療效目前仍不確切。一項多中心前瞻性隨機研究[19]結果表明，在服用抗結核藥物的患者中預防性給予水飛薊素，并未減少DILI的發生率。而另一項研究[20]卻發現，與安慰劑相比，水飛薊素能夠在第4周降低抗結核藥物DILI的發生率(3.7% vs 32.1%)。來自伊朗的一項隨機對照研究結果提示水飛薊素對于抗癲癇藥物引起的DILI可能具有良好的療效[21]。我國DILI指南建議對于肝細胞損傷型和混合型DILI炎癥相對較輕者，可試用水飛薊素，但仍需多中心大樣本前瞻性對照研究證實其在DILI中的治療作用。

3.6 治療DILI的其他制劑 除了上述藥物以外，還有許多其他藥物被嘗試應用于DILI的治療。消膽胺對于慢性膽汁淤積性DILI引起的瘙癢有一定的緩解作用，由于其可影響來氟米特及其代謝物的腸肝循環從而加速其清除，目前已被用來治療致命的來氟米特誘導的DILI[22]。左旋肉堿是一種解毒劑，可用于丙戊酸鹽誘導的肝損傷。雙環醇被認為是治療他汀類藥物引起的肝損傷的有效治療藥物[23]。甘草酸制劑可經驗性試用于炎癥癥狀較重的肝細胞損傷型和混合型DILI患者。值得注意的是，上述藥物在DILI中的確切療效尚有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。

3.7 肝臟支持系統 目前治療DILI誘導的ALF的方法旨在利用輔助設備提供暫時的肝功能替代和解毒，同時等待肝功能自發恢復或通過增強肝臟再生的方法恢復肝功能。在少有的隨機對照試驗[24]中，人工肝和生物人工肝支持系統改善了肝功能，但在降低肝衰竭患者病死率方面沒有明顯的作用。不同臨床診治中心之間人工肝治療模式的差異，以及人工肝支持治療難以進行隨機對照試驗的特殊性也限制了人工肝支持系統的深入研究。國外學者對不同病因的ALF患者進行了大容量血漿置換，結果顯示大容量血漿置換可以通過增加無移植生存率來改善ALF患者的預后[25]，當患者病情嚴重、進展迅速且不具備肝移植條件時可能是一種較好的治療選擇，但它在DILI誘導的急性肝衰竭中的具體作用仍不清楚，尚有待進一步研究。此外，通過干細胞治療或使用粒細胞集落刺激因子等方法增強肝臟再生能力的研究數據仍然十分有限[26]。鑒于肝移植的高昂費用、供體來源稀少和漫長的等待時間，僅有少數患者能夠接受肝移植。雖然目前肝臟支持治療領域充滿了未知和挑戰，但作為挽救ALF患者肝功能的最大希望，仍值得深入研究。

3.8 肝移植 目前肝移植仍然是ALF的主要搶救措施，我國DILI指南[1]推薦對于伴有肝性腦病和嚴重凝血功能障礙、失代償性肝硬化的ALF患者，應考慮進行肝移植。有報道[27]顯示約40%的特異質型DILI-ALF需要進行肝移植，肝移植后生存率較高，DILI-ALF的肝移植1年生存率為83%，5年生存率為71%[28]。然而，供體短缺、移植費用高昂限制了其臨床應用。由于DILI-ALF疾病的復雜性和快速進展惡化的特點，ALF患者往往需要緊急轉診接受肝移植，但由于急診肝移植的實施受到諸多現實因素限制，因此在沒有好的替代治療措施的情況下，未來研究應試圖探索預測DILI-ALF患者緊急肝移植需求的臨床和生化指標。

4 目前的困惑與挑戰

由于慢性乙型、丙型肝炎的可防可控，DILI已成為臨床上最常見的急性肝損傷原因。我國DILI的發病率正呈逐年上升趨勢，目前DILI治療領域面臨著諸多問題和挑戰，包括：(1)DILI發病機制復雜，個體差異較顯著，加之特異質型DILI在動物模型上難以復制，目前DILI基礎研究相當匱乏；(2)DILI多無明顯的特殊臨床癥狀，難以早期識別，部分患者病情復雜，可迅速進展為不可逆的肝衰竭，晚期DILI除肝移植外目前尚無有效的治療方法；(3)目前除了針對APAP過量使用的NAC外，多數肝損傷藥物并沒有特定的解毒劑，包括糖皮質激素、水飛薊素、熊去氧膽酸、異甘草酸鎂和其他一些細胞保護劑雖然被報道在DILI治療方面取得了一定的療效，但仍缺乏高質量的嚴格前瞻性對照研究數據支持，距離標準化規范應用還有很大的距離；(4)當前我國臨床診療工作中對于DILI的診斷標準較為混亂，各中心經驗無從比較和推廣，在目前無特異性診斷標志物的情況下，難以做到明確診斷、及時停用肝損傷藥物；(5)我國草藥和膳食補充劑應用廣泛，缺乏嚴格的藥效觀察和毒理學研究，其成分復雜，可疑毒性成分的毒理學評估及其與處方藥的相互作用未明；(6)病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等慢性肝病患者DILI及腫瘤患者、老年人、兒童等特殊人群DILI的臨床管理尚有待探討研究。面對DILI這一日益嚴峻的挑戰，我國學者做了許多建設性工作，包括建立全球第二個DILI專業網絡數據庫-HepaTox網站(www.hepatox.org)、在經典的臨床RUCAM量表評分的基礎上建立DILI因果關系評價“整合數據鏈法”[29]、建立全球首個安全用藥信息共享共創網絡查詢平臺、制訂全球首部針對單品種中草藥的安全用藥指南等。相信在未來通過臨床醫師、公衛部門、藥學專家及藥監部門的通力合作以及伴隨著公眾用藥安全意識的提高，我國DILI防控將愈加精準化，建立起符合我國國情的DILI精準診治體系，并為國際DILI研究貢獻出“中國經驗”。

5 總結與展望

總而言之，DILI是一種發病機制尚不明確、臨床治療棘手的疾病。臨床醫生應詳細采集患者不良反應史，根據患者病情及藥物適應證嚴格用藥，減少不必要的藥物，同時注意觀察臨床表現及肝功能指標，以便及時發現DILI并給予恰當的治療。政府應加強DILI的公眾教育和風險管理，幫助患者充分了解并預防DILI。此外，應開展更多嚴格標準的大規模多中心前瞻性臨床對照研究，促進對DILI治療策略及預后的深入了解，建立靈敏精準的預警系統，完善DILI大型數據庫，并將其充分應用于臨床實踐及科學研究。近來外泌體[30]、納米技術[31]、腸道微生物菌群[32]等新興治療方法在DILI治療研究中取得了令人欣喜的突破，相信未來隨著基礎研究的不斷深入及臨床研究的廣泛開展，DILI的治療會有更大的進展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳帥、楊長青負責起草和修改文章。