藥物性肝損傷的臨床表現和分型

楊婉娜，謝 雯

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病中心，北京 100015

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。DILI是最常見和嚴重的藥物不良反應之一，嚴重時，可能會導致急性肝衰竭甚至死亡，在西方國家，DILI已經超越病毒性肝炎，成為急性肝衰竭最重要的原因[2]。

大多數DILI患者并無癥狀，只有通過實驗室檢查才能發現。部分DILI患者可有低熱、厭食、惡心、嘔吐、右上腹疼痛、黃疸、白陶土樣便或尿色加深等表現，膽汁淤積患者可能伴有瘙癢，嚴重者可發展為肝衰竭或肝性腦病[3]。慢性DILI患者可能會繼續發展為肝纖維化或肝硬化。DILI患者還可出現超敏反應的癥狀及體征，如發熱、皮疹、嗜酸性細胞增多等多種臨床表現。

DILI有多種分類方式，根據臨床表現可分為肝細胞損傷型DILI、膽汁淤積型DILI、混合型DILI，根據病程可分為急性DILI和慢性DILI，根據肝毒性機制可分為固有型DILI、特異質型DILI和間接損傷型DILI。

1 根據臨床表現分類

根據R值[R=(發病時ALT/ULN)/(發病時ALP/ULN)]，將 DILI進行如下臨床分型：(1)肝細胞損傷型，R≥5；(2)膽汁淤積型，R≤2；(3)混合型，2

2 根據病程分類

根據病程，DILI可分為急性DILI和慢性DILI。大部分DILI在停用致病藥物后肝功能可恢復正常，但也有少部分患者肝功能遷延不愈，發展為慢性DILI。慢性DILI中，膽汁淤積型DILI與混合型DILI病例居多[7]。來自于西班牙DILI登記處的一項包括493例DILI病例的研究[8]，將肝細胞損傷型DILI肝臟持續異常>3個月定義為慢性DILI，膽汁淤積型DILI肝臟持續異常>6個月定義為慢性DILI，結果5.7%的病例出現慢性DILI。但是另外一項研究[9]發現，在不考慮DILI類型的前提下，42%的DILI患者在3個月隨訪時肝功能異常，在1年隨訪時，肝功能異常的人群只有17%，這提示也許1年是定義慢性DILI的最佳分界點。來自于西班牙DILI中心的另一項研究[10]顯示，在298例DILI患者中，92%的患者在確診DILI 1年內恢復正常，并以此定義1年為慢性DILI的最佳分界點。目前的研究可能更支持將肝功能持續異常超過1年定義為慢性DILI，但仍需要更多的研究來進一步驗證。

3 根據發病機制分類

根據發病機制，DILI可分為固有型DILI、特異質型DILI、間接損傷型DILI。

3.1 固有型DILI

固有型DILI由對肝臟存在直接毒性的藥物引起，常見的可引起固有型DILI的藥物有對乙酰氨基酚、煙酸、胺碘酮、他汀類藥物、類固醇類藥物等。固有型DILI具有時間依賴性、劑量依賴性且可在動物模型中復制，大部分個體可在接觸過量藥物的數小時至數天發病[11]。固有型DILI臨床可表現為急性肝壞死、肝結節性再生性增生、肝竇阻塞綜合征、脂肪肝等。

3.1.1 急性肝壞死 急性肝壞死是臨床上固有型DILI常見臨床表現。大劑量對乙酰氨基酚、阿司匹林、煙酸、胺碘酮和多種抗腫瘤藥物均可引起急性肝壞死[12-14]。肝損傷通常發生于單次大劑量服用或超劑量服用相關藥物之后，一般表現為血清ALT顯著升高，ALP輕微升高，部分病例可在數日內出現凝血功能障礙、血氨升高或肝昏迷等肝衰竭癥狀，甚至死亡[12]。肝組織學表現為小葉中心或全小葉壞死伴少量炎癥。在停用相關藥物后，患者可迅速恢復。

3.1.2 肝結節性再生性增生 肝結節性再生性增生通常表現為不明原因的非肝硬化性門靜脈高壓伴食管胃靜脈曲張或腹水。結節性再生性增生可由長期使用硫唑嘌呤、巰嘌呤或硫鳥嘌呤[15]或由第一代核苷類抗逆轉錄病毒藥物(齊多夫定、司他夫定或去羥肌苷)引起[16]。巰唑嘌呤類藥物所致肝結節性再生性增生的發生率較低，一項研究[15]報道，在接受巰唑嘌呤類藥物治療的927例患者中僅有4例患者伴發肝結節性再生性增生。而第一代核苷類抗逆轉錄病毒藥物所致肝結節性再生性增生的發生率相對較高，據文獻[17]報道，在接受HAART治療的97例HIV患者中，8例(8%)的肝組織學顯示結節性再生性增生。肝結節性再生性增生的發病機制尚不完全明確，可能是藥物對肝臟微血管慢性損傷的結果。

3.1.3 肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征，又名肝小靜脈閉塞病，引起肝竇阻塞綜合征的藥物包括白消安、環磷酰胺等烷化劑、吉妥珠單抗-奧佐米星等單克隆抗體-細胞毒性藥物偶聯物以及土三七等含有吡咯類生物堿的中草藥[18-19]。病理表現為肝竇內皮細胞急性損傷和缺失，中央及小葉下小靜脈血管內膜下區域水腫性增厚，導致管腔同心性縮窄、血流阻力增加，從而導致肝充血、肝竇擴張及門靜脈高壓癥[20]。在接觸藥物的1～3周可出現腹痛、肝臟腫大、體質量增加、黃疸等癥狀，并可迅速進展到肝衰竭[21]。

3.1.4 藥物相關性脂肪肝 藥物可誘導肝臟產生急性脂肪變性，可引起肝急性脂肪變性的藥物有丙戊酸鈉[22]、司他夫定、扎西他濱、去羥肌苷[23]、胺碘酮[24]等。肝急性脂肪變性組織學通常表現微泡型脂肪變性、糖原缺失伴輕微炎癥和壞死，發病機制是線粒體毒性和有氧代謝衰竭[25]。肝急性脂肪變性可發展為急性肝衰竭，表現為低血糖、乳酸性酸中毒、高血氨和腦水腫[26]。乳酸性酸中毒和高血氨可能是突出表現，其黃疸的出現時間較晚，轉氨酶的升高不具有特異性，可表現為肝細胞損傷型DILI或混合型DILI[27]。

藥物也可誘導肝臟發生慢性脂肪變性，肝慢性脂肪變性與胺碘酮、糖皮質激素、甲氨蝶呤、美托洛爾、非甾體類抗炎藥、他莫昔芬有關[28]，肝慢性脂肪變性組織學以大泡型脂肪變性為主。藥物誘導的大泡性脂肪變性既可能是單純的脂肪變性，也可能伴有炎癥(脂肪性肝炎)。脂肪性肝炎的組織學特征包括不同程度的脂肪變性、小葉炎癥(以中性粒細胞為主)和肝細胞損傷(氣球樣變)[29]。還可能出現嗜酸小體、Mallory小體及細胞周圍纖維化。

3.2 特異質型DILI

特異質型DILI具有不可預測性，是DILI的常見類型，具有劑量非依賴性、不可在動物模型中復制的特點。特異質型DILI通常表現為肝細胞損傷型DILI。常見的可引起特異質型DILI的藥物有抗生素類藥物以及中草藥[30]。

3.2.1 遺傳易感性 遺傳基因的變異可增加特異質型DILI的遺傳易感性。與藥物代謝相關的GSTT1基因型缺失、GSTM1基因型缺失、PXR基因多態性、NAT2基因多態性、SLCO1B1基因多態性、UGT1A1基因多態性、CYP2E1基因多態性、CYP2D6基因多態性與抗結核藥DILI易感性增加有關[31]。此外，人類白細胞抗原(HLA)基因多態性與多種藥物所致DILI易感性相關，例如，HLA-DRB1*15∶01 與阿莫西林克拉維酸引起的肝損傷相關[32]，HLA-B*5701與氟氯西林所致肝損傷相關[33]，HLA-B*35∶01與何首烏所致DILI相關[34]。

3.2.2 具有超敏表現的特異質型DILI 一些特異質型DILI臨床表現具有超敏性，通常起病較快(用藥后1～6周)，臨床表現為發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，嚴重者可發生DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)綜合征[35]。常見的可以引起DRESS綜合征的藥物有卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、米諾環素、別嘌呤醇、阿巴卡韋和奈韋拉平等。DRESS的發病取決于藥物的類型和患者免疫狀態，在暴露于抗癲癇藥卡馬西平和苯妥英的患者中，發生率為1～5/10 000，而在使用拉莫三嗪的患者中發生率更高，成年人中為1/300，兒童中為1/100[36-37]。大部分患者在使用致病藥物的2～6周開始出現相關反應[2]。患者最初表現為發熱(38 ℃～40 ℃)、淋巴結腫大和皮疹[8]。60%～80%的DRESS病例可出現肝臟受累，肝活檢顯示為肝細胞壞死伴含有嗜酸性粒細胞的肉芽腫浸潤。患者可有轉氨酶輕度升高，且很快即可恢復，但也可發生嚴重的肝損傷，出現急性肝衰竭、肝性腦病，甚至死亡[38]。

3.2.3 具有自身免疫性肝炎表現的特異質型DILI 也有一些特異質型DILI表現為藥物誘發的自身免疫性肝炎樣損傷，發生相對緩慢，體內可能出現多種自身抗體，多無發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現。在診斷為自身免疫性肝炎的病例中，2%～9%被認為是由藥物引起的[39-40]，而藥物引起的自身免疫性肝炎病例占所有DILI的9%[41]。易引起自身免疫性肝炎現象的藥物包括呋喃妥因、米諾環素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗TNFα藥物等。肝活檢可用于DILI與自身免疫性肝炎的鑒別診斷。但有些病例，即使肝活檢也無法鑒別診斷。可嘗試對停藥后也無法緩解的患者應用糖皮質激素，一旦達到緩解，停止免疫抑制和密切監測將在大多數情況下解決診斷問題，因為藥物引起的自身免疫性肝炎樣表現在3～4年的隨訪中不會復發[41-42]，而63%的自身免疫性肝炎的患者在1年內復發，75%的病例在5年內復發[43]。

3.3 間接型DILI 間接型DILI是由藥物作用引起，而不是由藥物的固有肝毒性或免疫原性引起，間接型DILI通常表現為誘發或加重肝病。相比于特異質型DILI，間接型DILI是對一整類藥物(如腫瘤壞死因子拮抗劑和免疫檢查點抑制劑)產生的共同反應，而不是對某一特定藥物(如呋喃妥因或他汀類藥物)產生的罕見特異質反應。間接型DILI最早由Hoofnagle等[44]在2019年提出，關于間接型DILI的分類目前尚存在爭議。

間接DILI中一種越來越常見的形式是免疫檢查點抑制劑引起的免疫介導的肝損傷[45]。免疫檢查點是存在于免疫細胞和腫瘤細胞表面的分子，包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、程序性細胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)，它們都參與下調免疫反應。免疫檢查點抑制劑可抑制上述免疫檢查點對免疫反應的下調作用，激活T淋巴細胞、加強T淋巴細胞參與的炎癥，從而導致肝損傷[46]。隨著免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療領域的應用，免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷也日益增多。相比于特異質型DILI，免疫檢查點抑制劑所致肝損傷發生率更高，且變異較大，為0.7%～16%[45]。免疫檢查點抑制劑的種類、劑量、是否存在免疫檢查點抑制劑的聯合應用、基礎自身免疫性疾病或肝病可影響免疫檢查點抑制劑DILI的發生率。常見的免疫檢查點抑制劑DILI通常發生在治療開始后的2～12周內(或1～3個療程后)，典型的表現為混合型DILI和膽汁淤積型DILI，隨著疾病進展，其肝損傷類型也可發展為肝細胞型DILI[47]。也有極少數的病例，在發病時即表現為急性肝衰竭[48]。

4 特殊類型DILI

長期服用雌孕激素或雄激素可能和肝臟腫瘤相關，但其發病機制尚不清楚，因此無法判斷其肝損傷類型。人群中肝細胞腺瘤的年發生率為3/100萬，而在長期口服避孕藥的女性群體中，肝細胞腺瘤的年發生率達3～4/10萬[49]。停用口服避孕藥后，98%的肝細胞腺瘤維持穩定或消退[50]。

肝臟腫瘤與雄激素的相關性首先在使用雄激素治療的范可尼貧血患者中進行了報道，發生肝臟腫瘤的中位時間為使用雄性激素的4～6年。在因再生障礙性貧血、健美原因、遺傳性血管性水腫、免疫性血小板減少癥而服用雄激素的人群中，也有肝細胞腺瘤、肝細胞癌、膽管癌和血管肉瘤的報道。而不同類型雄激素與不同類型的肝臟腫瘤相關，一項包含133例使用雄激素的研究[51]發現，使用羥甲烯龍和甲基睪酮的患者常與肝細胞癌發生相關，而使用達那唑的患者肝細胞腺瘤發生相關。

5 小結

DILI可發展為較嚴重的肝臟疾病，也影響著藥物在臨床的應用。DILI的臨床表現、類型因患者體質、藥物種類而異，這為其診斷增加了難度。充分認識DILI的臨床表現和類型，有助于明確診斷，揭示其發病機制，并最終改進DILI的預防和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊婉娜負責論文參考文獻查閱及論文撰寫；謝雯負責綜述構架制訂，論文審校及最后定稿。