低強度超聲在腦神經疾病治療中的應用進展

王 婕 朱吉妮 馬新欣 郭心維 黃 冬 鄭元義

經顱直流電刺激（tDCS）、經顱磁刺激（TMS）和深部腦刺激（DBS）等神經調控技術已在多種神經/精神疾病（如帕金森、癲癇、抑郁癥）的治療中廣泛應用，但仍存在tDCS深度淺、TMS精度受限等不足。低強度超聲（low intensity ultrasound，LIUS）在腦神經疾病治療中具有無創、高空間分辨率及高性價比等優點，逐漸成為研究熱點。本文就該技術在腦神經疾病治療中的研究進展進行綜述。

一、LIUS的概念、原理和生物學效應

超聲波通常指20 kHz以上的聲波，其強度可以用空間峰值時間平均強度（ISPTA）、空間平均時間平均強度（ISATA）和空間峰值脈沖平均強度（ISPPA）表示。LIUS在不同研究中的定義有差異，本文將LIUS的強度范圍設定在10 W/cm2以下。高強度聚焦超聲能量較高，可以消融特定大腦區域組織以消除運動障礙和慢性疼痛，但其產生的組織損傷往往不可逆，故其在神經疾病治療中的應用受限。而LIUS可使神經元興奮或抑制，該過程可逆［1］，且不會對組織造成機械或熱損傷。腦組織和顱骨組織之間的聲速差異較大，超聲波在穿過顱骨的過程中大幅衰減，改變了波束形狀，從而降低了超聲診治腦部疾病的性能［2］。LIUS可同時使用多個超聲波傳感器，彌補了聲波在顱骨中的衰減，并利用頭骨改變聲波方向以實現對大腦深處的刺激［3］。

超聲波的生物學效應分為熱效應和非熱效應，非熱效應主要包括空化和輻射力。空化描述了聲場與氣泡的相互作用，包含慣性空化和非慣性空化，慣性空化處可產生較高的溫度和壓力，引起組織損傷；在非慣性空化中，氣泡振蕩會產生熱量、微流和局部剪切應力。輻射力是由動量從超聲場傳遞到物體上而產生，其效應大小與局部時間平均強度成正比［4］。Constans等［5］研究發現在LIUS誘導的神經刺激實驗中產生的熱效應幾乎可以忽略不計，說明非熱效應的重要作用。Krasovitski等［6］建立了一個細胞雙層膜模型，其能夠在適當條件下將振蕩聲壓波（毫米波長）轉換為細胞內變形（納米和微米波長），認為部分超聲是通過膜內空化產生的機械力來激發神經元，從而誘導生物效應；而大于空化閾值的超聲可能通過空化效應引起作用，該研究闡明了空化和膜內空化的作用。Tyler等［7］認為LIFU通過輻射力作用于天然離子通道具有一定作用。總之，LIUS主要通過空化、膜內空化和輻射力發揮作用。

二、LIUS在神經調控中的發展歷程

tDCS、TMS及DBS是目前最常用的神經調控方法，但tDCS和TMS的空間分辨率低，焦點直徑為厘米級別，無法在不影響較多近端組織的情況下瞄準更深的結構；DBS具有侵入性，需通過復雜的神經外科手術植入電極。作為可以準確靶向大腦深部區域的非侵入性技術，聚焦超聲經過校正可實現經顱聚焦超聲的毫米空間分辨率，且不影響表層組織，實現對深部腦組織進行神經調控［8-10］。另外，LIUS可引起動物中樞神經系統可逆性改變，這為超聲調節神經提供了新的依據。Yoo等［11］發現LIUS刺激兔運動皮層可以產生運動，刺激視覺區域能抑制視覺誘發電位的振幅，說明超聲可以調節運動和感覺，并能刺激或抑制大腦活動。Deffieux等［12］應用LIUS干擾2只清醒的可執行反掃視任務的獼猴前額葉，發現超聲可調節反掃視的潛伏期，首次證明LIUS調控清醒的非人靈長類動物神經的可行性，為LIUS在清醒人類中的應用奠定了基礎。Legon等［13］研究了針對人類主要體感皮層S1經顱聚焦超聲，發現超聲減弱了正中神經刺激引起的體感誘發電位幅度，提高了感覺辨別能力，證明了LIUS在人類神經調控中的可行性。未來需進一步研究LIUS的機制及其在神經調控中的潛力。

三、LIUS在腦神經疾病治療中的應用

1.LIUS在創傷性顱腦損傷（TBI）治療中的作用：Su等［14］對TBI小鼠行LIUS治療，發現LIUS治療后第4天TBI小鼠神經營養因子較對照組增加，caspase-3裂解水平降低，抑制了凋亡過程。Chen等［15］對LIUS治療TBI小鼠的長期效果進行觀察，發現LIUS減輕了TBI小鼠的腦水腫和神經元死亡，促進了TBI后長期功能恢復。該團隊進一步研究［16］發現，LIUS刺激TBI小鼠可減輕血腦屏障破壞，降低損傷腦組織的體積。Monti等［10］通過對患者行丘腦LIUS治療，發現患者的昏迷恢復量表修訂版評分由LIUS治療前1 d的13分上升為治療后1 d的17分，治療后3 d有語言理解并可以簡單交流，治療后5 d患者可嘗試行走，證明了丘腦LIUS在創傷后意識障礙患者治療中的可行性。

2.LIUS在缺血性卒中治療中的作用：Guo等［17］建立了大鼠大腦中部遠端動脈閉塞模型，并對缺血皮層行LIUS治療，發現缺血性腦卒中后即刻行LIUS治療具有神經保護作用，光學成像表明LIUS可以促進腦血流，免疫組織化學染色表明LIUS可促進抗炎因子的產生和缺血皮層的功能改善。Li等［18］研究發現行LIUS預處理具有神經保護作用，實驗中預暴露于LIUS中的大鼠在缺血性腦卒中發生梗死和腦水腫體積的比例更小。Liu等［19］發現在缺血性腦卒中小鼠模型中，早期應用LIUS能夠抑制表觀擴散系數（ADC）的降低，推測LIUS可能通過促進血液流動或誘導特定蛋白質的表達抑制了ADC的降低。Tsivgoulis和Alexandrov［20］發現在經顱多普勒監測組織纖維溶酶原激活物（t-PA）輸注后的血流過程中，患者預后良好的比例高于單純行t-PA輸注者，差異有統計學意義（P＜0.05）。Alexandrov等［21］對大腦中動脈阻塞的急性缺血性腦卒中患者進行隨機對照試驗，患者均在癥狀出現后3 h內行t-PA治療，與安慰劑組比較，連續經顱多普勒超聲增強了急性缺血性腦卒中患者t-PA誘導的動脈再通率，但并未增加卒中恢復率。

3.LIUS在阿爾茨海默氏病治療中的作用：Huang等［22］研究發現LIUS刺激顯著增加了大鼠海馬神經元樹突棘的密度和自發性興奮突觸后電流的頻率，蛋白質印跡分析表明谷氨酸受體GluN2A的表達水平顯著增加，說明LIUS對樹突狀結構、功能和神經遞質受體均有影響。Huang等［23］發現LIUS刺激遞送至大鼠完整海馬CA1時，其神經元活性的間接標記物c-fos表達有所改善。Pandit等［24］對具有早發性微管相關蛋白tau相關運動和記憶表型的K369Itau轉基因小鼠行LIUS治療，發現LIUS治療可減少tau的過度磷酸化，從而降低神經原纖維纏結，且小鼠的運動功能和記憶功能與對照組比較均有改善。Lipsman等［25］研究證實淀粉樣蛋白陽性的阿爾茨海默氏病患者使用LIUS治療的安全性，并發現LIUS能夠可逆、重復且無創地打開血腦屏障，但在患者認知能力或日常功能測試中并未發現明顯變化，可能與該研究樣本量較少有關。

四、總結與展望

在腦神經疾病治療領域中，LIUS因具有無創、高分辨率及高性價比的優勢已得到廣泛認可。LIUS對腦部刺激的安全性已在小鼠實驗中得到證實［26］，但在其他生物中的應用還需進一步研究。LIUS雖在眾多疾病動物模型中具有一定作用，但其作用機制需更深入地探究。未來的試驗應擴大樣本量，探尋LIUS在臨床上對疾病的療效，還需對不同神經回路和結構中最佳治療的持續時間和治療次數進行更系統、更廣泛的評估，以提高LIUS在腦神經疾病治療中的安全性和有效性，使其成為臨床治療腦神經疾病的有效方法。