人工智能從數字病理切入精準醫療

于觀貞，陳 穎，朱明華

國務院印發《新一代人工智能發展規劃》中將人工智能(artificial intelligence, AI)上升為國家戰略，將于2030年達到世界領先水平。國家癌癥中心發布2017全國癌癥統計數據，我國惡性腫瘤新發病例數380.4萬例，相當于平均每天1萬人以上被確診為癌癥[1]，因此癌癥患者的早期診斷和精準治療極為關鍵。目前，AI已經嘗試用于癌癥診療的各個環節[2]，其中具有跨時代意義的代表是IBM Waston系統、肺小結節篩查大賽、乳腺癌轉移淋巴結識別比賽等。在癌癥管理的整個鏈條中，“病理學為醫學之本”體現的淋漓盡致，其對腫瘤患者的早篩、診斷、分期、治療以及預測預后中均起到決定性作用。但由于受到多種因素的影響，病理學在癌癥管理中的重要性遭受管理層、臨床醫師、甚至患者的漠視，致使病理學科在醫院和社會中的地位得不到重視和政策性投入，進而有志于從事病理事業的醫師青黃不接，這一現象迫切需要病理學從業者尋找精準的應對方案。隨著數字病理技術、精準醫療和AI的發展以及全基因組泛癌分析的完成，病理學科在癌癥管理中的傳統模式正面臨巨大變革[3]，我們應該積極投入到現代科技發展的滾滾洪流，利用現代科技手段提升我國病理診斷學水平，在癌癥管理中凸顯其應有地位，為健康中國2030做出積極貢獻。

1 AI在病理診斷和輔助診斷中的優勢和不足

病理切片數字化技術引申出數字病理學概念，通過病理切片掃描儀可獲得整張病理切片的數字圖像(whole slide image, WSI)，實驗表明數字化WSI的病理診斷性能不遜于傳統的顯微鏡的診斷方法(Mukhopadhyay等)[4]。數字病理學不僅可以用于常規診斷，其更重要的作用體現在遠程會診[5]和利用計算機技術對數字WSI進行定性、定量和可視化分析。隨著計算能力的增長，AI技術再次擴展了數字病理學的范疇，由最初的數字化任務，進化成了采用AI的數字化圖像識別、檢測、分割、分析和診斷方法。現階段從事病理圖像分析的國內外企業、高校和投資機構均致力于采用AI技術解決腫瘤病理的診斷和輔助診斷，我們將這一階段稱之為病理AI發展的第一階段。該階段中的第一個里程碑事件是乳腺癌淋巴結轉移識別挑戰競賽，其任務首先是判斷淋巴結WSI是否發生癌轉移，然后對癌變區域精準定位，結果證明基于深度學習的AI算法能夠媲美病理學專家[6]，后續研究進一步將乳腺癌前哨淋巴結轉移的診斷性能提高到99.5%[7]。乳腺癌淋巴結轉移的AI研究推開了AI用于病理診斷和輔助診斷的大門，在前列腺癌、胃鏡活檢、胃癌、結直腸癌、肝癌和膽管癌等多個病種均能夠檢索到AI的探索性研究。第二個里程牌事件是研究人員采用弱監督學習方法診斷腫瘤，并取得了顯著效果[8]。常規的深度學習模型需要精準標注出所有腫瘤細胞，而腫瘤異質性決定了人工標注的不確定性。Campanella等[8]建立了一個無需人工標注即可識別病理切片中腫瘤細胞的深度學習模型，該模型是一個規模巨大的真實世界數據集，含有來自44個國家和地區的15 187例癌癥患者的44 732張病理切片信息，該模型在前列腺癌、基底細胞癌和淋巴結轉移乳腺癌三個癌種的AUC分別達到0.991、0.989、0.965，達到了臨床診斷水平，而且不受病理切片質量因素的影響。該研究結果更加令人確信AI在病理診斷或輔助診斷中的應用大有可為。

人們發展病理AI的初衷是期望借助AI提升病理從業人員水平、提高病理診斷效率、簡化臨床工作流程。作為“腫瘤診斷的金標準”，病理診斷必須具有極高準確性，患者一般不能接受漏診和誤診，然而鑒于腫瘤異質性和腫瘤類型復雜性，現有病理AI相關產品還存在較大缺陷，離落地應用尚需時日。究其原因主要有兩點：(1)缺乏高質量數據庫。鑒于病理數據生成性質，相比其他領域(如肺結節、心電圖等)，數字病理學面臨更大挑戰，如缺少大型帶注釋的數據集、病理切片數字化成本較高、數字化WSI儲存成本較高，由于上述原因難以產生詳盡注釋的大規模WSI數據集。(2)病理AI模型的泛化能力不足。基于某一醫療機構或某一地域來源的病理切片研發的AI產品必須能夠識別其他醫療機構或其他地域的病理切片，并做出準確診斷，迄今未見相關產品在所有醫療機構均能得以認證。此外，倫理、文化、政策等問題均是病理AI發展要考慮的環節。

2 AI在病理領域的應用要面向患者和臨床需求

AI不僅在腫瘤病理學有廣闊的應用前景，在腫瘤診療領域也獨具優勢。病理診斷是腫瘤分期和腫瘤患者治療的先決條件，病理切片中的許多特征能夠體現患者的免疫情況、腫瘤的惡性程度以及遺傳學特征，分析這些特征可以了解患者的轉歸、制定個性化的治療方案，并判斷其對治療的反應。AI在可視化和量化病理切片中這類特征方面具有很大優勢，這就是我們界定的AI在病理領域發展的第二階段。該階段著重考慮利用AI技術研究并展示特定的病理形態學和已知的分子變化特征，注重其在診斷和鑒別診斷中作用的基礎上，更加側重于與臨床實踐相結合，包括了精準TNM分期、治療方案選擇、靶向治療和免疫治療標志物的檢測和評估、判斷患者預后等。其中研究較為成熟的、易于落地的項目集中于利用AI識別腫瘤浸潤淋巴細胞、腫瘤-間質比例、免疫組化定量分析、微衛星不穩定性和預后評估等。

腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)作為生物學標志物在預測預后和免疫治療療效方面具有潛在價值。基于病理圖像的深度學習可以實現WSI中TILs的可視化和量化，TILs的空間分布類型有望預測腫瘤患者臨床轉歸和免疫治療療效[9]。腫瘤間質比(tumor-stroma ratio, TSR)與臨床分期、浸潤深度和淋巴結轉移相關，是實體腫瘤患者的獨立預后因素[10]。AI技術極為容易的可視化和量化TSR，迅速實現TSR的臨床落地。免疫組化染色在輔助病理診斷和指導治療方面有重要作用。但其判讀主要靠人工，主觀性較強，基于深度學習的自動化免疫組化評分可以提供特定蛋白(如Ki-67、HER-2和PD-L1等)染色的定量評估，客觀數據支撐計算機輔助診斷，并預測治療反應和臨床轉歸。此外，研究人員正在探索將腫瘤的分子表型和病理形態學結合起來的方法，建立基于AI的生物標記方法為腫瘤學家提供一種準確而廉價的工具，對患者進行預選，使用新型的藥物進行治療，不僅可以避免患者產生不必要的費用，還可以避免不必要的系統性毒副作用[11]。

雖然AI用于病理診斷尚需時日，但利用AI針對病理中的某一點指導臨床實踐是切實可行的，而這應該是現階段致力于病理AI研發機構或院校努力的方向。同理，基于病理特征研發的AI產品也必須要證明自身的泛化能力、診斷性能以及經濟-效益比。

3 加強病理形態學的研究深度

由于診斷經驗豐富，我國病理專家的診療水平與發達國家診斷病理水平總體差異不顯著，但國外病理團隊能夠借助新的技術手段對病理形態學進行細致而又深入研究，能夠將免疫表型和分子表型融入到組織形態學，發現腫瘤演化本質，提出新的觀點。這就是我們定義的病理AI的第三個階段，融合分子生物醫學和病理形態學，利用AI技術量化和可視化腫瘤異質性和腫瘤微環境，識別腫瘤發生和發展中的異常基因和(或)信號通路，有助于腫瘤進化研究、篩選新的預后和預測靶點、研發新的治療藥物，最終研制出精準有效的個體化治療方案。微衛星不穩定與多種癌癥，尤其是結直腸癌等的發病和免疫治療反應相關[12]，除了通過免疫組化分析或基因檢測，根據腫瘤組織HE染色切片圖像，深度學習技術可以直接預測胃腸道腫瘤患者的微衛星穩定性狀態，從而對其接受免疫治療的反應性進行預判[13]。該階段的另一個典型案例是利用一個深度卷積神經網絡——Inception v3預測肺腺癌中最常見的10個突變基因，結果顯示STK11、EGFR、FAT1、SETBP1、KRAS和tp53等6個基因可以通過病理圖像進行預測，其準確性范圍為73%～86%[14]。利用AI協助病理學家通過病理形態學即可預測癌癥亞型或基因突變，發現癌細胞及微環境內可見特征或以前未發現的模式，是精準治療的延續和發展。近年出現的空間轉錄組則將病理HE切片信息與RNA測序相對應，獲取病理切片上的某一區域的基因表達情況，這是AI-病理-組學交叉融合的一個創新性嘗試，有助于我們通過病理切片就能夠知道腫瘤更多的信息[15]。AI在病理領域的突破性創新多源于發達國家病理從業人員，我國雖有資源優勢，但對于病理AI缺乏源頭創新，其淺層次的原因與國內病理科高負荷運轉和人才短缺有關，病理診斷都難以做到精和深，更不用說做到革命性創新。其深層次原因就是知識儲備不足和團隊架構不合理，表現為病理醫師缺乏臨床知識和計算機知識，而病理學科中又不配備計算機專家，致使診斷和研發完全脫節。如要實現病理AI的跨越式發展，進展到第三階段，呼吁國家科研機構和衛生系統決策層重視此問題，建立“病理-計算機-臨床-科研”立體架構模式，加強科研創新，決戰AI高地。

4 充分利用我國的資源優勢，解決AI在病理實踐中的困局

AI在病理診斷領域的研發需要兩個先決條件：不斷迭代的算法和高質量的病理組織樣本庫。我國病理組織樣本資源豐富，如果建立以病種為主題的長效合作機制，必能建立國際權威性的病理組織樣本庫。然而也正是因為大醫院掌握了大量資源，出現了各自為政現象，難以實現病理數據庫之間的源頭互動。甚至連企業都認為我國病理資源豐富，可以輕易的從任一醫院或者病理科室就能獲得充足病理樣本。上述認知再次弱化了病理學科的社會地位。AI對于病理從業人員來說，不是挑戰，而是機遇，只要加強合作，顧全大局，根據我國國情和疾病譜系，參照國際先進理念(如TCGA數據庫)，制定我們自己的、高水平、系統性的病理組織樣本庫，將會極大促進AI在病理診斷和輔助診斷領域的發展，對精準醫療和探索生命進化也是一大貢獻。建立病理樣本組織庫的前提是有效合作，任何一個病種的病例都將是一個龐大數字；原則是盡量納入多地域、多病種、多部位的病理樣本，減少非病理因素所致的樣本差異，該數據庫既能用于算法研發，又可用于驗證產品性能。病理組織樣本庫建立后還需要對病理切片進行高質量的注釋，確保算法可以學習到各種病變細胞的形態，而這需要無數的病理專家全力投入。因腫瘤具有異質性，準確識別并標注出所有腫瘤細胞已有難度，若要進一步標注出腫瘤細胞的浸潤程度、是否有癌栓、腫瘤細胞分化程度、腫瘤間質情況等多種病理特征就極其困難。因此，基于數字病理的AI還卡在第一階段，難以實現向第二階段的大闊步邁進，更難以跨越第二階段進入第三階段。解決上述困難的唯一方法就是建立一種快速、廉價、準確、自動化的腫瘤細胞和成分標注系統，準確地標注出所有的腫瘤細胞、表達特定標記的腫瘤細胞和間質內的各種成分(血管、淋巴管、淋巴細胞、神經、纖維等)。

5 培養跨學科人才，深度參與AI研發

我國大學之前的教育注重人群的綜合競爭能力，對于數學有異乎尋常的狂熱，甚至從幼兒園就開始學習奧數和編程，而臨床醫學專業一般招理科生，經過多年考試的磨練，考入醫學院的新生理性思維能力較強，但由于醫學特點，進入大學后完全放棄之前的數學和物理知識，甚為可惜。計算機醫學是未來發展方向，尤其AI在醫學中的廣闊應用前景，醫學生學習編程，初步掌握初級深度學習算法，難度并不大。在以后工作中，結合自身醫學知識和臨床經驗，用市場上成熟算法探索臨床實踐遇到的問題，水到渠成。當然，對于極具創新、需要研發新的算法項目由專業的計算機工程師參與解決。因此，建議國家教育部門醫學院校設立相關專業或者選修課，延續報考醫學專業理科生的邏輯思維能力，積極參與到醫學(包括病理專業)AI的研發，切實解決臨床難題，培養跨專業人才，引領我國醫學水平攀登到新的高度。

病理學科在臨床醫學中發揮著基石作用。鑒于各種因素，病理學科在臨床實踐中位卑言輕，不僅阻礙了診斷病理學的發展，更阻礙了精準醫療的發展和生命的深入研究。AI的出現為病理學科帶來了難得機遇，我們必須抓住這次機會，充分發揮病理學家的豐富經驗和各級學會的組織功能，利用好我國優勢資源，開發出高質量的病理AI相關產品，從數字病理切入精準醫療。