埃德蒙德·費舍爾（1920—2021）

編譯 許林玉

埃德蒙·費舍爾（Edmond Fischer）率先發現了蛋白質可逆磷酸化過程，而細胞的大部分活動均由該過程調節。蛋白激酶和蛋白磷酸酶既可將磷酸鹽附著在蛋白質上，也可將其從蛋白質上去除。這種簡單的修飾可從多方面改變蛋白質的功能，如開啟或關閉它們的活動，誘導它們與其他蛋白質相互作用，或觸發它們從一個亞細胞室轉移到另一個亞細胞室。憑借這一重大發現，費舍爾與其合作者埃德溫·克雷布斯（Edwin Krebs）贏得了1992年諾貝爾生理學或醫學獎。

費舍爾享年101歲，在其漫長的一生中，他見證了自己的發現拯救了無數的生命。人類細胞含有超過500種蛋白激酶和近200種蛋白磷酸酶，它們作用于數千種蛋白質。激酶和磷酸酶的突變或過量分泌會誘發癌癥和其他疾病。伊馬替尼（Imatinib）是第一種針對特定蛋白激酶開發的藥物，在1998年進入臨床試驗后不久，就將慢性髓系白血病從一種快速致命的疾病轉變為可控疾病。蛋白激酶已經成為制藥行業最常見的藥物靶點。21世紀以來，已有70多種激酶抑制藥物獲得批準，從而改變了許多癌癥的臨床治療方式和效果。

1920年，費舍爾出生于中國上海。七歲時，費舍爾被送到瑞士接受教育。第二次世界大戰期間，他在日內瓦大學學習化學和生物學，并于1947年獲得博士學位，致力于研究一種能降解淀粉和糖原等葡萄糖聚合物的消化酶——α-淀粉酶。

1953年，費舍爾來到美國，在加州理工學院開始從事博士后研究。出人意料的是，華盛頓大學西雅圖分校給他提供了一個生物化學助理教授的職位。西雅圖讓他想起了瑞士，所以他欣然接受并在那里度過了一生。在西雅圖，費舍爾開始與年輕教師克雷布斯合作，而克雷布斯此前曾在華盛頓大學與科里（Cori）夫婦共事。科里夫婦因發現糖原代謝酶磷酸化酶而榮獲1947年諾貝爾生理學或醫學獎。磷酸化酶可將儲存在肌肉和肝細胞中的葡萄糖釋放出來，為身體提供能量。他們發現肌磷酸化酶有兩種形式，并分別將其命名為a和b。b型需要代謝物腺苷酸才能產生活性，而a型則不需要，后者可以通過細胞提取物中的酶活性轉化為b型。為什么會存在這種差異還不得而知。

費舍爾和克雷布斯決定尋根究底，并在18個月內取得了成功。他們發現磷酸化酶激酶（一種之前未知的酶）通過將磷酸鹽從代謝物三磷酸腺苷（ATP）轉移到磷酸化酶，將磷酸化酶b轉化成了a。他們還發現，將磷酸化酶a轉化為b的細胞提取酶通過釋放磷酸鹽逆轉了這一過程，因此他們將其命名為磷酸鹽釋放酶。磷酸化酶激酶是由同樣會引發肌肉收縮的鈣離子激活的。這就解釋了當肌肉活動時，糖原如何被調動起來以提供葡萄糖作為能量。

后來有研究發現，癌癥通常是因蛋白激酶發生突變引起，此時蛋白激酶將磷酸鹽附著在氨基酸酪氨酸上。費舍爾通過從酪氨酸中釋放磷酸鹽來對抗這一突變過程。20世紀80年代中后期，他的團隊確定了一個全新磷酸酶家族的最初幾個成員。其中一種就是PTEN，它是由一種基因編碼的。其他人后來發現這種基因在癌細胞中通常是“沉默”的。阿培利司（Alpelisib）是一種關閉抑制PTEN活動的激酶藥物，于2019年獲準用于治療乳腺癌。

費舍爾在其他方面同樣頗具天賦。他在鋼琴方面也很有天賦，學生時代就曾在日內瓦音樂學院接受6年的訓練，并夢想成為一名職業音樂家。他對歷史和美術懷有濃厚的興趣，并擁有淵博的知識。他熱愛繪畫，常在自己的作品署上母親的名字“Tapemoux”。60歲時，他購買一架飛機并取得了飛行員證，這樣就可以在周末更快地到達洛佩斯島，并一直飛行到80歲。他一直工作到生命的最后一刻，生前是最長壽的諾貝爾獎得主。

資料來源 Nature