合成生物學

合成生物學是21世紀生物學領域的新興交叉學科，其在闡明生物合成基本規律的基礎上，通過人工設計新的生物系統或改造舊的生物代謝過程， 從而實現新的功能或新物質合成。化妝品原料是化妝品創新的源頭，合成生物學的發展給化妝品中活性成分的獲取以及新原料的開發帶來無限可能。

生物科技的發展經歷了從第一代基礎發酵時代、第二代微生物定向發酵時代，再到如今發展迅速的第三代——合成生物學時代。合成生物學將會是引領未來的顛覆性技術，它讓生物科學突破生命發生與進化的自然法則，打開了從非生命物質向生命物質轉化的大門。生物科技的發展升級，大幅度降低了人類獲得生物活性物質的成本。

01引領未來的顛覆性技術：合成生物學

合成生物學是以工程化設計為理念，利用基因編輯技術、計算機模擬技術、生物工程技術和化學合成技術等對生物體進行有目標的設計、改造乃至重新合成的一門新興交叉融合性學科。作為一門交叉學科，合成生物學不僅包含了基因工程、蛋白質工程等傳統學科，同時結合了系統生物學、化學、工程學等其它學科的研究思路，旨在設計與制造以生物為本質的組件與體系，使其達到人類的需求。其研究不僅可以使人們對生命科學中的遺傳、發育、疾病、衰老以及進化等現象進行深入的探索與解析，同時還可以通過執行一些特殊的生物功能對生命系統進行再加工。合成生物學的崛起突破了生物學“格物致知”的傳統研究方式，提出了“建物致知”的全新理念，通過建造生物體系了解生命，通過創造生物體系服務人類。

02合成生物學原理

合成生物學引入工程學理念，對基因及其所編碼的蛋白表述為“生物元件”或“生物積木”;對元件所作的優化、改造或重新設計稱為“元件工程”;對基因元件組成的代謝或調控通路表述為“基因回路”;將除掉非必需基因的基因組表述為“簡約基因組”;結合簡約基因組或模式生物、進行功能再設計和優化所獲得的細胞稱為底盤細胞。具體來講，合成生物學以工程化的策略為指導思想，以DNA編輯技術為基礎。有目的地設計合成標準化的生物元件（具有特定功能的氨基酸/核苷酸序列如，啟動子、終止子、阻遏子、增強子等），構建特定的基因回路，再組裝成集成系統，最后設計組裝具有特定功能的人工生命系統（組織或個體生命等）。

03合成生物學研究內容

合成生物學的主要技術包括：DNA合成技術;DNA組裝技術;基因編輯技術;體內定向進化技術——PAGE、RAGE。

合成生物學產業生態覆蓋面龐大，不同技術和產業落地方向多元，且都有相當的市場規模。基于此，可以將整個合成生物學產業大致分為上游、中游、下游。其中，上游開發使能技術，包括基因編輯、合成、測序與組學，以及數據相關的技術、產品和服務;中游是對生物系統和生物體進行設計、開發的技術平臺;下游是涉及人類衣食住行方方面面的應用開發和產品落地。

合成生物學領域基礎研究主要聚焦在6個方面

（1）基因編輯與基因組的合成研究;

（2）合成生物學相關開發平臺和數據庫的研發和方法介紹;

（3）基因回路的相關研究;

（4）合成生物學理論研究;

（5）基因調控網絡構建;

（6）合成生物學使能技術的發展。

04我國合成生物學的發展

作為一門典型的“匯聚”型新型學科，合成生物學在近年來引起了社會及科學界的高度重視。在世界對“合成生物學”研究的大環境下，我國的“合成生物學”研究得到了長足的發展。1990～2010年，我國合成生物學領域的發展處于努力跟跑世界強國的發展態勢，在此時間段內的論文產出量約占全球的4.26%。2010年之后，我國在該領域的頂層戰略規劃加強。2011年年底，國家發布《“十二五”生物技術發展規劃》，將合成生物學技術列為需要重點突破的核心關鍵技術之一。與此同時，構建合成生物理論監督體系、合成生物學領域的長期、短期技術發展路線整體規劃已逐漸被提上議程。2011～2019年，我國學術論文產出量約占全球總量的14.37%，可見我國合成生物在論文產出量方面增速明顯。2011年至今，學術文獻輸出情況、研究機構和研究方向等外部信息可表明“我國基本具備能夠與實力強國抗衡”的發展態勢。據合成生物學創新平臺“Synbiobeta”發布的數據來看，2021年或將成為生物學投資創紀錄的一年，2021年上半年投資額高達89 億美元，同比2020年上半年增長近三倍，合成生物學技術的應用開發蓄勢而發，專利申請及學術文獻量進入快速增長期，投資者對合成生物學領域的高度關注和開發熱情，使合成生物學融資額不斷攀高。

05化妝品的發展

我國是世界上最早使用化妝品的國家之一。早在幾千年前，人們就懂得用“化妝品”來美化自己的容顏。在先秦時期，當時的女性已經開始使用化妝品;近代，我國化妝品一直處于家庭小作坊狀態。20世紀初期，我國化妝品生產逐步走向工業化。20世紀80年代，隨著人民生活水平的提高，我國化妝品市場呈現出百花齊放的局面。

經過20多年的迅猛發展，被稱為“美麗經濟”的中國美容化妝品市場，現已取得了前所未有的成就。中國的化妝品市場已成為全世界最大的新興市場，在短短20 多年里，中國化妝品行業從小到大，由弱到強，從簡單粗放到科技領先、集團化經營，全行業形成了一個粗具規模、極富生機活力的局面。隨著我國國民收入倍增計劃、城鎮化戰略實施的深入，我國城鎮居民總量進一步擴大，人均可支配收入進一步提高，帶動了化妝品領域市場規模的持續增加。我國化妝品市場銷售規模從2010年的2000多億元增長到2020年的4000多億元，成為僅次于美國的全球第二大化妝品消費國。

06化妝品原料的發展

隨著全球消費者追求美的趨勢愈演愈烈，其對化妝品的需求也在快速增長，化妝品原料市場自然也被牽引著快速增長。化妝品原料作為化妝品整個生命周期的源頭，不僅承載著化妝品的主體，其以活性原料為代表的功效添加成分，更賦予了化妝品多樣的功效和賣點。化妝品原料根據在化妝品中的不同作用可分為基質原料和輔助原料，基質原料是化學品的主要原料，在配方中占有較大比例，起到主要功能作用;輔助原料對化妝品的功效、成形、穩定、色、香以及其他特性起作用，在配方中用量不大。根據化妝品原料在化妝品中的功能，可將其分為潤膚保濕劑、表面活性劑、增稠劑、載體、著色劑與珠光顏料、防腐劑、香精香料、功能添加劑和其他共9 類。我國食品藥品監督管理總局發布的2021版《已使用化妝品原料名稱目錄》中收錄8972種化妝品原料，而國際化妝品原料目錄收錄的INCI名稱超過27500個，因此，國內化妝品原料有巨大的發展空間。2021年5月1日起實施的《化妝品注冊備案管理辦法》中詳細規定了化妝品新原料“注冊制”和“備案制”的雙規制管理制度，從此我國化妝品新原料的開發迎來了春天。

化妝品原料的開發也經歷了幾個階段，最開始是從動植物中進行簡單提取，其局限是周期長，消耗更多能量、水、土地，提取過程容易污染環境;之后發展為化學合成，但存在著合成路徑長、條件復雜、產品得率低、環境污染大等問題;目前是以天然菌種的發酵為主，具備來源天然、生物活性高、安全性高、功效獨特等優勢。未來則會朝著工程菌種的方向發展，更大幅度提高生產效率、實現可持續發展的最大化。

07合成生物學在化妝品領域的應用

合成生物學通過構建人造細胞工廠，利用合成細胞工廠生產用于醫學臨床、美容護膚和保健食品的功能性原料，生產的原料可用于護膚品、保健品和生物藥品。可開發的化妝品原料種類包括天然產物，如蝦青素、白藜蘆醇、糖苷、角鯊烯等;工業化學品包括乙醇、丁醇、甘油和有機酸等。開發化妝品原料常用的底盤細胞包括酵母菌、谷氨酸棒狀桿菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和藍細胞等。利用合成生物學生產化妝品原料的優勢包括節約資源、收率高、生產成本低、周期短、保護環境和符合可持續發展理念等。

現已有多種利用合成生物學生產化妝品原料的案例。蝦青素是從海洋動物中發現的一種紅色類胡蘿卜素，其具有超強抗氧化活性，廣泛應用于保健食品、藥品、化妝品等領域。傳統生產蝦青素的方法主要利用水產品廢棄物以及雨生紅球藻等微生物，如圖7所示，合成生物學以藍細菌為底盤細胞，通過表達相關的酶系，極大提高了蝦青素生產效率，降低了生產成本。

甘油葡糖苷是在極端干旱的沙漠中，密羅木等植物生產的一種天然防護物，是一種強大的滲透壓調節溶質，可以保護細胞免受滲透壓、熱、干旱以及紫外線等惡劣環境因素等的破壞，因此在化妝品領域中應用廣泛。傳統生產甘油葡糖苷的方法主要為微生物和藻類在脅迫環境條件下合成。如圖8 所示，合成生物學以大腸桿菌為宿主細胞，異源表達腸系膜明串珠菌的蔗糖磷酸化酶基因，構建蔗糖磷酸化酶高效、高量的表達系統。然后通過蔗糖磷酸化酶的特異性轉糖苷作用，將蔗糖中的葡萄糖苷配體轉移到甘油受體上，合成甘油葡糖苷。合成生物學實現了甘油葡糖苷高效可持續的生產。

08華熙生物與合成生物學

華熙生物堅持長期主義，通過科學和技術的不斷更迭，使得中國的透明質酸產業處于全球領先地位。20世紀70年代，人類第一次從雞冠中提取透明質酸，最初從1000千克雞冠中提取1千克的透明質酸，到20世紀90年代，華熙生物在中國第一次用微生物發酵法規模化生產透明質酸，當時的產率是3克/升，經過生產工藝的不斷優化，現在發酵產率能達到16～17克/升。21世紀20年代，華熙生物用合成生物學的技術生產透明質酸，可以實現透明質酸“質的突破”，目前實驗室可實現的發酵產率達到74克/升。

目前，華熙生物已開始搭建合成生物學實驗室，聚焦在功能糖、氨基酸等用于健康和美容的生物活性物質。通過合成生物學平臺“造物致用”，在細胞層面構建新的生命體，致力于生產人類所需的生物活性物質，為消費者提供健康的消費品，為人類的生命健康提供強有力保障。

09展望

合成生物學讓人類有機會以“上帝視角”去了解生物的進化歷程和結構機理，從“格物致知”逐漸跨越到“造物致知”時代。原料的發展是化妝品創新的靈魂，隨著科技的進步以及消費者對于化妝品成分及功效的要求，化妝品原料進入了發酵智造的時代，而合成生物學則為稀缺、復雜成分的生產以及新原料的開發帶來了無限可能！

郭學平

特約專家

華熙生物科技股份有限公司首席科學家、副總經理

國家科技進步二等獎獲得者，吳階平-保羅?楊森醫藥研究獎獲得者，國務院特殊津貼有突出貢獻的中青年專家。

1990年，郭學平在國內率先開始發酵法生產透明質酸研究，1992年成功完成發酵法生產透明質酸小試研究，填補了我國該項技術的空白。郭學平先后承擔了國家“八五”和“九五”科技攻關計劃、國家火炬計劃、山東省重大科技攻關計劃等項目二十余項。2011年，郭學平全球首創酶切法規模化生產低分子和寡聚透明質酸，解決了化學降解法所生產的透明質酸結構破壞、分子量分布不均等問題，且降解周期大幅縮短，生產效率顯著提高，能耗顯著降低。2019年，郭學平“酶切法制寡聚透明質酸鹽的方法及所得寡聚透明質酸鹽和其應用”技術專利獲得第21屆中國專利金獎。