慢性粒細胞白血病急粒變伴嗜酸性粒細胞增多綜合征1例

呂小林，陳國安，咼陽，紀德香

患者，男，57歲，因無明顯誘因出現左下肢腫痛，右側大腿瘀斑2周于2017年11月14日入院。2017年6月左下肢外傷后出現大量瘀斑，伴腫脹，當地醫院醫對癥治療后有所好轉，2017年10月因病情復發并進展，伴有輕度胸悶(活動后癥狀加劇)，遂來我院就診。既往有胃潰瘍出血病史18年，高血壓史2年。入院查體：T 37.9℃，P 116次/min，R 18次/min,BP 130/82 mmHg。貧血外觀，鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，口腔可見白斑，左下肢腫脹、壓痛，右腿大片瘀斑。實驗室檢查：WBC 32.13×109/L，RBC 1.60×1012/L，Hb 52 g/L，PLT 34×109/L，嗜酸性粒細胞(E)12.9×109/L，幼稚細胞(IMC)50%；PT 13.0 s，APTT 59.4 s，TT 13.5 s，Fib 3.63 g/L，D-二聚體 30.90 mmol/L；TP 61.1 g/L，Alb 35.6 g/L，AST 70 U/L，LDH 1 231 U/L，α-羥丁酸(α-HBDH)744 U/L，CK 6 858 U/L，CK-MB 74 U/L，SCr 49.8 μmol/L，GLU 7.83 mmol/L，CRP 75.3 mg/L。骨髓細胞學檢查：原始粒細胞 20.5%，嗜酸性粒細胞 50.5%(圖1)；流式免疫分型示異常原始髓系細胞占25.6%，嗜酸性粒細胞占61.4%。PCR：BCR-ABL(+)；熒光原位雜交技術(FISH)：BCR/ABL融合基因(+)；染色體核型分析：46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]；AML相關基因突變檢測：RUNX1、GATA2、AXL1、TET2、SH2B3、MECOM、TTN、TTN出現不同比例突變。胸腹部CT可見兩肺散在小結節，脾明顯增大。彩色超聲示雙側下肢股總動脈、腘動脈、脛動脈多發粥樣斑點形成。心電圖示竇性心動過速、房性早搏。綜合患者臨床表現及檢查結果診斷為慢性粒細胞白血病(CML)急粒變伴嗜酸性粒細胞增多綜合征。于11月20日給予羥基脲及地塞米松進行治療，復查嗜酸性粒細胞仍高達30%，遂將地塞米松改為伊馬替尼，1周后嗜酸性粒細胞降至8%，后恢復正常，但骨髓細胞學檢查示幼稚細胞占35.5%，且患者出現左小腿腫痛加劇等癥狀，臨床考慮病情進展，給予IA方案化療。治療后患者原始細胞雖然有所下降，但相繼出現了骨髓增生重度抑制、真菌感染、心房顫動、全身多處皮疹伴瘙癢等癥狀；且后期患者原始粒細胞明顯增高(MRD監測示腫瘤細胞占53.68%)，治療效果不理想，后雖經多學科會診并給予相應的對癥治療，但病情仍難控制，12月31日患者要求出院，隨訪第2個月患者死亡。

討 論嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)是一類病因不明、臨床較少見的血液系統疾病，其特點為嗜酸性粒細胞持續增多，并伴有由嗜酸性粒細胞增多引起的器官損害或功能障礙[1]。1968年Hardy和Anderson[2]首先提出HES這一概念，1975年Chusid等[3]提出HES的診斷標準：(1)外周血中嗜酸性粒細胞>1.5×109/L，并持續6個月以上，若不足6個月需有器官損傷的證據；(2)出現多系統、多器官損害的癥狀與體征；(3)排除其他嗜酸性粒細胞增多性疾病。2011年專家共識根據病因將HES分為特發性HES、原發性HES、繼發性HES[4]。2014年Gotlib[1]提出可疑HES患者首先應篩查有無反應性/繼發性嗜酸性粒細胞增高因素，若無則進一步檢測融合基因排除血液系統腫瘤導致的HES，均為陰性則考慮特發性HES。HES臨床表現復雜多樣，一般累及多個系統及臟器，其中以皮膚、肺和心臟等組織器官為主，可表現為發熱、胸悶、呼吸困難、皮疹及皮膚瘙癢等，且均無特異性[5]。本例患者為老年男性，全身多處出現瘀斑，以右側下肢為主，胸悶、早搏，雙側下肢多發動脈粥樣斑點形成；血常規結果示白細胞總數增高，其中嗜酸性粒細胞持續性明顯增高；骨髓涂片中嗜酸性粒細胞占50.5%(未見早期階段嗜酸性粒細胞)，原始粒細胞占20.5%，融合基因PDGFRa、Jak等陰性，并排除寄生蟲感染及過敏等因素，符合原發性HES。不同原因引起的HES其治療方案存在差異[6]，對于FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ融合基因陽性者，首選伊馬替尼，通過治療可以達到緩解，甚至基因轉陰；特發性HES，推薦糖皮質激素，必要時加用羥基脲、環孢素等免疫抑制劑；繼發HES糖皮質激素可作為首選。多數HES患者通過及時合理治療病情均能達到緩解，然而臨床仍有部分嗜酸性粒細胞恢復正常的HES患者繼續存在血栓等疾病風險，其原因可能是嗜酸性粒細胞已對組織器官造成了嚴重損傷。本例患者經伊馬替尼治療后外周血中嗜酸性粒細胞明顯下降并維持在正常水平，但患者血栓、紅色斑疹等癥狀始終未緩解，說明高嗜酸性粒細胞可能已對浸潤的組織產生了損傷。

注：a.嗜酸性粒細胞；b.原始粒細胞；c.退化嗜酸性粒細胞;d.散在嗜酸性顆粒

CML是一種較為常見的血液系統惡性腫瘤，按自然進程分慢性期、進展期、急變期。急變期以急粒變為主，其次為急淋變，CML急變患者常會伴隨復雜的遺傳物質異常，且預后更差[7-8]。臨床上以急性白血病為始發的CL較少見，且對該病的治療方案、預后等研究有待進一步分析[9]。本例患者就診時脾臟明顯增大，骨髓、外周血粒系增生明顯活躍，伴原始粒細胞增多，Ph染色體陽性，RUNX1、GATA2等基因發生不同程度突變，按診療指南符合CML急粒變診斷(以急性白血病為首發)。在明確診斷后給予患者羥基脲、伊馬替尼及IA方案等治療，初期雖然原始細胞有所下降，但隨后又明顯上升，并先后出現心、肺、皮膚等組織浸潤，臨床治療效果不理想，患者最終放棄治療。目前有關CML急粒變伴HES報道非常罕見，其相關機制還不清楚，研究發現嗜酸性粒細胞增多是腫瘤不常見的副腫瘤綜合征，融合基因及腫瘤細胞產生的嗜酸性粒細胞刺激因子(IL3、IL5等)能夠促進嗜酸性粒細胞增殖分化，誘發HES[10]。

雖然隨著分子生物學、免疫學技術在血液相關疾病中的不斷應用，臨床對CML急粒變伴HES的診治取得了較大進步，但由于其發病機制還不清楚，病情非常復雜，目前仍缺乏行之有效的治療手段。