扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的療效Meta分析

李 艷，王攀攀，李玲玉，鄒卓伶，陳 伊，韓 莉*

(1.暨南大學 中醫學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510632；3.暨南大學 腫瘤研究所，廣東 廣州 510632)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，以乳腺導管上皮出現惡性改變為病理特征，且發病率逐年升高，發病年齡呈年輕化趨勢[1]。根據2020年美國癌癥協會(ACS)公布的數據，乳腺癌在每年女性確診的新發癌癥中位列第1。乳腺癌發病原因尚不明確，初次月經年齡早、絕經年齡晚等均與乳腺癌發病有關。現階段針對乳腺癌治療分為全身治療(內分泌治療、化學療法、免疫療法等)和局部治療(手術和放射療法)，但其易產生不良反應，對患者的生活質量也帶來了很大影響。近年來中醫藥在防治乳腺癌方面的優勢讓人矚目，中醫認為乳腺癌在西醫治療的基礎上，邪已去大半，治療目的是提高患者生活質量和延長生存期[3]。扶正消瘤湯作為中醫名方，功能益氣養陰、健脾和胃、消瘤散結。現有研究顯示該方能改善患者臨床癥狀、增強免疫力、改善生活質量、降低腫瘤復發轉移率[4]，但其循證醫學證據不足。因此本研究搜集扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索維普(VIP)、萬方(WanFang Data)、中國知網(CNKI)、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science數據庫從建庫至2021年3月的數據，搜集扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的隨機對照試驗(RCT)，獲得83篇文獻。檢索策略為主題詞與自由詞結合的形式。中文檢索詞：乳腺癌、扶正消瘤、扶正抑瘤等。外文檢索詞：Breast Cancer、Breast Neoplasm、 Breast Tumors、Fuzheng Xiaoliu、FuzhengYiliu等。以PUBMED為例，其具體檢索方式見圖1。

圖1 文獻檢索策略

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，不對分配方法、盲法、隱蔽性等有要求。

1.2.2 研究對象 根據臨床腫瘤協會CSCO乳腺癌診療指南、中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范、NCNN指南診斷為乳腺癌。對臨床腫瘤的病理類型、臨床分期和放化療方法等基線資料不作要求。不對患者的地區、性別、年齡、種族等作要求。

1.2.3 干預措施 觀察組：口服扶正消瘤湯輔助治療；對照組：使用安慰劑治療或不予干預。兩組其他乳腺癌治療措施相同。

1.2.4 結局指標 臨床客觀緩解率、炎癥指標、腫瘤標志物。

1.3 文獻排除標準

文獻排除篩選流程標準見圖2。

圖2 文獻篩選流程

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane 4.2.2系統評價員手冊，以6個標準進行偏倚風險的評估：①隨機序列的產生；②是否分配隱藏；3.是否對臨床的實施者和參與者實施雙盲；③結局評估中有無使用盲法；④結局數據是否完整；⑤是否有選擇性發表；⑥其他偏倚來源。評價由2名評論員獨立完成，當雙方意見不一致時，由第3名評論員協商達成一致。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協助網提供的Revman 5.3進行數據分析，納入的15篇文獻的臨床客觀緩解率屬于二分類變量資料，故采用RR值和95CI%來進行結局指標評價。結局指標免疫標志物和腫瘤標志物屬于連續性變量，故采用MD值和95CI%進行結局指標評價，當異質性大時采用隨機效應模型，當異質性比較小時采用固定效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征

共納入15篇文獻，共1 258名受試者，其中對照組623名，觀察組635名，納入的受試者的基線特征見圖3。納入的7項研究為乳腺癌術后患者，3項研究為進展期乳腺癌患者，2項為 Her-2 陽性乳腺癌患者。1項是復發后轉移患者，2項未明確分期。

圖3 文獻質量評價

2.2 扶正消瘤湯聯合西醫治療的客觀緩解率

客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和(CR+PR)。共納入7項RCT研究，包括695名受試者。Meta分析結果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能更好改善客觀緩解率，χ2=2.19，df=6，I2=0%(<50%)，RR=1.32，其 95%CI=[1.17，1.49]，Z=4.56(P<0.000 01)。漏斗圖未發現顯著不對稱，未發現明顯發表偏倚。見圖4。

圖4 扶正消瘤湯聯合西醫治療對客觀緩解率影響的Meta分析森林圖

表1 納入文獻的基本特征

續表1

2.3 扶正消瘤湯聯合西醫治療可增強患者的免疫能力

2.3.1 CD4+常規化療易引起骨髓抑制和胃腸道反應等一系列癥狀[20]。扶正消瘤湯能增強免疫力來改善骨髓抑制情況。共納入6項RCT研究，498名受試者。Meta分析結果顯示，與對照組相比，扶正消瘤湯可增強患者的免疫能力，升高CD4+。χ2=5.44，df=5，I2=8%(<50%)，合并效應量MD=4.57，其 95%CI=[3.61，5.54]，Z=9.32(P<0.000 01)。見圖5。

2.3.2 CD8+共納入5項RCT研究，370名受試者。Meta分析結果顯示，與對照組相比，扶正消瘤湯可增強患者的免疫能力，降低CD8+。χ2=0.85，df=4，I2=0%(<50%)，合并效應量MD=-1.85，其 95%CI=[-2.64，-1.06]，Z=4.59(P<0.000 01)。見圖5。

2.3.3 CD4+/CD8+共納入4項RCT研究，316名試者。Meta分析結果顯示，扶正消瘤湯可增強患者的免疫能力，觀察組CD4+/CD8+值高于對照組。χ2=8.37，df=3，I2=64%(<50%)，合并效應量MD=0.20，其 95%CI=[0.08，0.33]，Z=3.17(P=0.002)。見圖5。

圖5 扶正消瘤湯聯合西醫治療對免疫能力影響的Meta分析森林圖

2.4 扶正消瘤湯聯合西醫對腫瘤標志物的影響

2.4.1 CA153 腫瘤標志物CA153通常與患者的復發轉移以及不良預后呈正相關。共納入6項RCT研究中，545名受試者。Meta分析結果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能降低腫瘤標志物CA153含量，其χ2=299.68，df=5，I2=98%(>50%)，合并效應量MD=-15.64，95%CI=[-22.78，-8.49]，Z=4.29(P<0.000 01)，因為I2=98%異質性較大，故進行亞組分析，剔除郭冰玲和黃海平兩項RCT研究后，I2=0%，MD=-15.53，95%CI=[-16.64，-14.42]，結果仍是扶正消瘤組的腫瘤標志物CA153含量低于常規治療組。剔除的2項研究，其樣本量均≤25，故考慮是因其樣本量過小帶來的異質性增大。見圖6。

圖6 扶正消瘤湯聯合西醫治療對CA153影響Meta分析森林圖

2.4.2 CEA腫瘤標志物 CEA是診斷乳腺癌有前途的潛在生物標志物。共納入6項RCT研究中，492名受試者。Meta分析結果顯示扶正消瘤湯能降低腫瘤標志物CEA，其χ2=78.35，I2=94%(>50%)，合并效應量MD=-3.94，95%CI=[-5.35，-5.25]，Z=5.46(P<0.000 01)(圖8)。因為I2=94%，異質性較大，故進行亞組分析，剔除黃海平和王磊2項RCT研究后，I2=40%，MD=-2.46，95%CI=[-2.79，-2.13]，結果仍是扶正消瘤組的腫瘤標志物CEA低于常規治療組。剔除的兩項研究，考慮黃海平RCT是因其樣本量過小，王磊RCT是其受試者是Her-2陽性晚期乳腺癌帶來的異質性增大。見圖7。

圖7 扶正消瘤湯聯合西醫治療對CEA影響的Meta分析森林圖

2.5 納入文獻發表偏倚分析

對納入的文獻進行發表偏倚檢測，數據基本圍繞在漏斗圖的中上部，且呈獻出兩側對稱的效果，一個倒漏斗型，故納入的結果未見明顯偏倚，Meta分析結果具有穩定性。見圖8。

圖8 扶正消瘤湯聯合西醫治療乳腺癌患者Meta分析漏斗圖

3 討論

本研究對扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的RCT進行Meta分析，并以臨床客觀緩解率、炎癥指標、腫瘤標志物進行了亞組分析，結果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能改善臨床客觀緩解率；升高CD4+、CD4+/CD8+，降低CD8+；降低腫瘤標志物CA153、CEA含量。

在對腫瘤標志物Meta分析中，出現了異質性CA153：I2=98%，CEA：I2=94%。逐項RCT剔除，CA153：剔除郭冰玲和黃海平2項RCT研究后，I2=0%，因為這兩項樣本量均較小，均≤25，故考慮是因其樣本量過小帶來的異質性增大。CEA：剔除黃海平和王磊2項RCT研究后，I2=40%，考慮黃海平RCT是由其樣本量過小，王磊RCT是其受試者是Her-2陽性晚期乳腺癌帶來的異質性增大。

本研究的局限性：①本研究的RCT均描述了隨機方法，但分配隱藏、盲法未提及會帶來選擇性偏倚，影響結果準確性:；②RCT研究中患者所處疾病分期不同，7項是乳腺癌術后，3項是進展期乳腺癌，2項是晚期乳腺癌，1項是復發后轉移，2項未明確分期，帶來一定的異質性影響；③本研究多為單中心，缺乏多中心、大樣本的研究，且未納入外文文獻。

在中醫學中，無乳腺癌之對應病名。最早的臨床癥狀的記載見于東晉時期葛洪《肘后備急方治病疽爐乳諸毒腫方》中，其云“石癰結腫堅硬如石，或如大核，色大變，或做石癰不消、若發腫至堅而有根者，名曰石癰”。現代醫家陸徳銘教授認為，乳腺癌患者虛實夾雜，本虛標實。本虛體現在氣陰兩虧和沖任失調兩個方面，標實表現為氣、血、痰、毒膠結為害[3]。西醫對于乳腺癌的治療以手術治療為主，輔助以化療、放療、內分泌治療、靶向治療等，其不良反應明顯，且對人體正氣損害過大，故臨床乳腺癌患者多出現正氣虛弱、余邪未清。故應驅邪扶正，運用扶正消瘤湯扶正解毒、益氣養陰，其在提高臨床療效、增強患者免疫能力、改善患者生活質量、減少化療后胃腸道不良反應等并防治腫瘤轉移等方面具有優勢。

綜上所述，扶正消瘤湯的現代研究多局限于理論和臨床研究，如臨床療效觀察、各大名家的經驗總結、分子藥理機制層面的研究，其在循證醫學上的總結尚不足。本研究總結了扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌的RCT，分析顯示其能提高臨床有效率、增強患者免疫能力、降低血清中的腫瘤標志物含量。但由于樣本量的局限性，帶來的偏倚與異質性增大。故上述結論仍待更多的大樣本、雙盲、多中心的臨床研究進性驗證。