ALT正常、HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者如何選擇合適的治療時(shí)機(jī)?

趙 紅，謝 雯

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病中心，北京 100015

ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染者的抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議。我國(guó)指南推薦意見(jiàn),對(duì)于ALT正常的慢性HBV感染者，存在以下4種情況之一可以抗病毒治療：(1)肝組織學(xué)檢查提示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2和/或S≥2)；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年齡>30歲；(3)年齡>30歲者，無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；(4)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)腎小球腎炎血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等)。無(wú)上述4種特殊情況、ALT正常的慢性HBV感染者(HBV DNA陽(yáng)性、ALT正常)目前相關(guān)指南暫不建議治療，原因是這部分患者可能疾病進(jìn)展緩慢、抗病毒治療效果欠佳。但是在臨床工作中，定期體檢ALT正常，首次就診診斷為肝衰竭、肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)的病例并不少見(jiàn)。

2006年，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[1]入組3653例30～65歲的HBsAg陽(yáng)性HBV感染者，平均隨訪11.4年，結(jié)果顯示，累積HCC發(fā)生率與入組時(shí)HBV DNA水平有關(guān)，入組時(shí)HBV DNA水平<300、300～9999、10 000～99 999、100 000～999 999和≥1 000 000 拷貝/ml患者HCC累積發(fā)生率分別為1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%。2018年，韓國(guó)學(xué)者的回顧性隊(duì)列研究[2]納入免疫耐受組患者413例、免疫活動(dòng)抗病毒治療組1497例、輕度活動(dòng)組(ALT 1～2倍正常值上限)1141例，隨訪10年，結(jié)果顯示，免疫耐受組的HCC累積發(fā)生率(12.7%vs 6.1%，P=0.001)和病死率/移植率(9.7%vs 3.4%，P<0.001)顯著高于免疫活動(dòng)治療組。分別應(yīng)用逆概率加權(quán)、傾向性評(píng)分、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，結(jié)果仍顯示未經(jīng)治療的免疫耐受組較接受治療的免疫活動(dòng)組患者HCC和病死/移植風(fēng)險(xiǎn)更高。2020年，一項(xiàng)關(guān)于免疫耐受期患者自然史的研究[3]中，納入未經(jīng)治療的免疫耐受期患者126例，免疫清除期621例，分別應(yīng)用逆概率加權(quán)、傾向性評(píng)分對(duì)2組的基線指標(biāo)進(jìn)行平衡，結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的免疫耐受期患者累積HCC風(fēng)險(xiǎn)極小，與免疫清除期患者相當(dāng)。因此，關(guān)于免疫耐受期患者的長(zhǎng)期預(yù)后尚存在爭(zhēng)議。

目前，關(guān)于慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治療臨床療效的研究不多。2017年，韓國(guó)一項(xiàng)全國(guó)、多中心、回顧性研究[4]納入HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml、ALT<40 U/L、無(wú)肝硬化證據(jù)的484例慢性HBV感染者，主要研究終點(diǎn)為HCC發(fā)生，次要終點(diǎn)為進(jìn)展至肝硬化。結(jié)果顯示，87例抗病毒治療組患者中有3例發(fā)生終點(diǎn)事件，397例未抗病毒治療組患者中有22例發(fā)生終點(diǎn)事件。傾向性評(píng)分后，抗病毒治療組HCC(HR=0.234，P=0.046)和肝硬化(HR=0.235，P=0.015)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。逆概率加權(quán)平衡基線特征后，抗病毒治療顯著降低了HCC(HR=0.189，P=0.004)和肝硬化(HR=0.347，P=0.036)的風(fēng)險(xiǎn)，提示即使ALT水平低于正常值上限，HBV DNA高水平、HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染者仍然可能存在病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，抗病毒治療可以降低HCC和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

HBV DNA水平是慢性HBV感染者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV DNA水平，減少肝硬化和HCC的發(fā)生。因此，對(duì)于免疫耐受期的患者，仍然堅(jiān)持至監(jiān)測(cè)到病情進(jìn)展為顯著的肝臟炎癥壞死或者纖維化、甚至發(fā)生肝衰竭、肝硬化、HCC再行治療嗎？在抗病毒治療藥物安全性及可及性良好的今天，是否可以將治療時(shí)機(jī)前移？積極的抗病毒治療是否可以延緩病情進(jìn)展，減少肝衰竭、肝硬化、HCC的發(fā)生？針對(duì)上述問(wèn)題，尚需開(kāi)展更多相關(guān)臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為更好地實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“到2030年消除乙型肝炎公共威脅”的目標(biāo)努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙紅負(fù)責(zé)起草文章；謝雯負(fù)責(zé)文章修改和審校。