保護門靜脈
——從病理生理到臨床處理決策

黃志寅， 高錦航,b

四川大學華西醫院 a.消化內科； b.消化疾病研究室， 成都 610041

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟所引起的慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段。作為肝硬化的重要病理生理特征，門靜脈高壓是臨床診斷肝硬化所需的主要證據之一。目前臨床上對門靜脈高壓的處理普遍是被動應付其晚期并發癥，少有從保護門靜脈這個視角去探索減輕或延緩肝臟萎縮、功能減退。本文以門靜脈生理結構和病理改變為切入點，通過門靜脈系統血栓、異常血管新生、肝血竇內穩態失衡三個新的視角，闡述門靜脈高壓機制，倡導主動降低門靜脈高壓、保護門靜脈、改善肝功能的臨床策略。

1 門靜脈系統的結構與功能

門靜脈系統由肝外的門靜脈屬支、門靜脈主干、肝內門靜脈分支以及肝血竇組成，為肝臟輸送的血液占整個肝臟血供的70%。門靜脈是一段長6～8 cm、管徑1.0～1.2 cm、連接兩端毛細血管網的靜脈干，它收集消化臟器的血液，最終由腸系膜上靜脈和脾靜脈在胰頭頸部后方會合而成，上行至第一肝門，分為門靜脈左、右兩支入肝，再逐級分支至肝血竇。肝血竇是肝板間多孔的、無基底膜的毛細血管網。門靜脈和肝動脈的血流在肝血竇內混合，營養物質從肝血竇進入狄氏間隙，被肝細胞吸收、合成和轉運后由小靜脈逐級匯成肝靜脈從下腔靜脈進入體循環。肝血竇內皮細胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSEC)與肝竇周細胞，如Kupffer細胞、肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSC)及肌成纖維細胞等具有調節肝血竇血流、參與免疫反應、藥物代謝及生成細胞外基質功能，維持門靜脈系統的穩態[1]。門靜脈壓力是門靜脈阻力與門靜脈血流之乘積，其中門靜脈阻力的權重占70%～80%，而門靜脈血流的權重為20%～30%。門靜脈壓力在體表無法測得，即使應用血管介入術也難以直接測得門靜脈壓力。通常通過測定肝靜脈自由壓與肝靜脈楔壓，兩者之間的差值稱肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，反映了門靜脈和腹內腔靜脈之間的壓力差，常用來替代門靜脈壓力。

2 門靜脈高壓的病理分型

門靜脈血流受阻或者異常血流量增加導致門靜脈系統失穩態，當HVPG>5 mmHg，提示門靜脈高壓；≥12 mmHg是發生靜脈曲張出血的高危因素；≥20 mmHg提示急性靜脈曲張出血的止血治療失敗率和死亡風險升高[2]。門靜脈高壓根據血流動力學特點可以分為2種。(1)原發性血流量增加型，常見誘因為動脈-靜脈瘺。(2)原發性血流阻力增加型，根據阻力位置不同分為：①肝前型，即門靜脈及其屬支脾靜脈或腸系膜上靜脈血栓形成，以及門、脾靜脈受腫瘤或胰腺囊腫壓迫引起；②肝內型，是門靜脈高壓的主要類型，可細分為竇前型(血吸蟲病、肝豆狀核變性等)、竇型/混合型(肝硬化)、竇后型(肝靜脈血栓形成、布加綜合征)；③肝后型，由慢性右心衰、縮窄性心包炎以及下腔靜脈閉塞疾病等引起[3]。對于具體病例，可有多種門靜脈高壓類型相互交織，使其病理生理機制異質化，臨床診療常需個性化處理。

3 門靜脈系統血栓及臨床處理對策

門靜脈血栓是肝前型門靜脈高壓阻力增加的常見原因。高凝狀態、血管內皮損傷和血流速度的減緩等多因素共同作用導致門靜脈血栓形成。門靜脈血栓形成后進一步減緩門靜脈的血流速度，增加門靜脈回流阻力，肝臟處于慢性血供障礙狀態，門靜脈高壓并發癥發生的風險升高[4]。此外，瘀滯的門靜脈系統使腸黏膜屏障更加脆弱，腸腔內的病原微生物及各種致病因素進入門靜脈屬支，炎癥激活中性粒細胞導致中性粒細胞胞外捕網的釋放，門靜脈系統脆弱的生態環境促進肝血竇內微血栓形成，加重肝細胞凋亡、肝臟纖維化和萎縮[5]。

研究[6]表明，肝硬化患者因合成功能低下，凝血及纖溶因子均明顯減少，兩者經過再平衡，多數傾向于高凝狀態。這種再平衡主要是由于蛋白C水平的降低和Ⅷ因子水平的增高所引起[7-8]。Ⅷ因子是凝血酶生成的最有效的驅動因素，而活化的蛋白C則是Ⅷ因子生理性的抑制劑。肝硬化患者循環中腸源性細菌脂多糖水平明顯升高，通過刺激內皮細胞釋放Ⅷ因子。高水平的Ⅷ因子、低水平的蛋白C，以及Ⅷ因子/蛋白C比例失調決定了肝硬化的高凝狀態[9]。這方面的理論認識推動了臨床對肝硬化患者使用抗凝治療，雖然目前尚未有相關指南或共識，但較多的臨床研究已表明，對有高凝狀態或門靜脈血栓患者，抗凝治療可明顯提高門靜脈的再通率，減少門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)，各器官出血風險并沒有明顯增加[10]。

門靜脈高壓、血管的炎癥狀態都是損傷血管內皮的重要因素。EGVB急診內鏡止血治療后的創傷性炎癥都可能促進門靜脈血栓的發生。脾切除術曾是治療肝硬化門靜脈高壓伴脾功能亢進癥的傳統方法，EGVB的防治、血小板減少及巨脾引起的腹脹等都曾是脾切除術的指征。然而脾切除術后，脾靜脈殘端內湍流形成，加之短期內增加的血小板數量，促使脾、門靜脈血栓(portal or splenic vein thrombosis，PSVT)發生率明顯增加。普通人群門靜脈血栓患病率約為0.7/10萬～1/10萬，肝硬化脾切除術后，PSVT患病率可高達33%～55%[11]。PSVT進一步加重腸系膜血流瘀滯，血栓形成，腸道消化吸收功能和腸屏障作用全面障礙，患者腹脹如鼓，痛苦難忍，常因致命性消化道出血、頑固性腹水、肝腎綜合征等死亡[12]。鑒于此，為保護門靜脈，脾切除術及脾動脈栓塞術已淡出肝硬化脾功能亢進的治療。EGVB內鏡治療不宜反復進行，而應在短暫止血后盡早進行經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，降低門靜脈壓力對門靜脈是最好的保護。血小板減少是肝硬化時機體病理生理再平衡的結果之一，由于其并不增加出血風險，不需要通過各種方法使之提升。

4 肝血竇內穩態與肝內血管新生

正常LSEC可維持HSC處于靜息態，而慢性肝損傷時，LSEC控制HSC靜息態能力喪失，HSC被巨噬細胞分泌的轉化生長因子β、血小板衍生生長因子激活[1]，分泌細胞外基質，肝纖維化形成及肝內血管新生。隨著HSC分泌的細胞外基質在肝血竇內積累以及LSEC毛細血管化，這些結構的改變阻礙了門靜脈血流與肝細胞間正常的雙向代謝交換，肝血竇內穩態失衡，肝血竇收縮、阻力增加，門靜脈壓力升高。一氧化氮(NO)是LSEC合成的重要舒血管物質，在肝硬化時內皮型一氧化氮合酶表達降低，使NO的生物合成減少，而氧化應激(reactive oxygen species，ROS)的增加又導致NO降解增加，血管收縮，肝內血管阻力增加，門靜脈壓力也隨之增加[13]。肝內新生的血管不具備LSEC的功能，加重肝細胞缺血、缺氧，肝細胞凋亡、肝臟萎縮及功能喪失。

抗氧化應激類藥物可減少ROS，抑制NO的降解，從而增加內皮細胞NO活性，維持肝血竇內穩態。實驗研究[13]提示，超氧化物歧化酶類似物、維生素E、白藜蘆醇等抗氧化劑可以降低肝硬化肝內阻力。選擇性環氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑也可以通過改善LSEC中氧化應激水平從而降低肝內阻力，緩解肝硬化進展[14]。此外，通過特異性敲除LSEC中乙酰轉移酶p300減少LSEC中趨化因子配體2分泌，可以抑制炎性巨噬細胞浸潤肝臟恢復肝血竇內穩態，從而緩解小鼠肝硬化和門靜脈高壓[15]。這些針對門靜脈系統靶點的創新研究為臨床藥物治療肝硬化門靜脈高壓帶來新的曙光。

肝臟修復過程中的纖維沉積常伴有大量血管新生。在HBV和HCV肝硬化患者肝活檢組織中發現血管新生與纖維化程度密切相關，大量的血管內皮細胞和新生的毛細血管分布在炎性細胞浸潤的門管區中。動物實驗研究也表明，肝硬化時存在大量的新生血管，LSEC毛細血管化可能是肝內血管新生的機制之一。通過藥物抑制促血管新生因子在硬化肝臟中的表達，可以顯著緩解動物模型中肝硬化和門靜脈高壓[16]，例如奧曲肽可通過生長抑素受體-2抑制血管新生，緩解門靜脈高壓[17]。另外，在肝硬化大鼠模型中發現微小的肝動脈-門靜脈瘺，這也可能是異常血管新生的結果，奧曲肽聯合塞來昔布抑制血管新生治療可減少肝內微小動脈-門靜脈瘺，從而緩解門靜脈高壓[17]。在現有門靜脈高壓治療方案收效甚微時，抗血管新生治療也許可以作為一種新的方案用于門靜脈高壓的臨床治療。

5 肝外血管新生的認識及處理進展

一般認為，門體側支循環建立是門靜脈高壓作用的結果。近年研究表明，除壓力作用外，門靜脈肝外屬支血管新生的參與值得重視。門靜脈高壓性胃腸病的胃腸黏膜血管組織病理改變，反映了肝外血管新生。這些新生的血管是從已有的脈管系統形成的新血管，并且受嚴格調控的多步驟過程，但這些新生血管管壁存在缺陷，內鏡下常見其活動性滲血[17]。門靜脈肝外屬支側支循環建立是肝硬化診斷的重要依據。除了常見的腹壁靜脈曲張及胃鏡觀察到的食管胃底靜脈曲張外，通過全腹部增強CT三維重建門靜脈屬支，可以看到其他異常門體側支通路，這些信息對于肝硬化門靜脈高壓分流決策十分重要。

門靜脈肝外屬支的血管新生顯著增加了內臟血流量，促進了門靜脈高壓的發生與發展。目前對于EGVB及難治性腹水患者，臨床常用生長抑素或特利加壓素收縮門靜脈肝外屬支的血管，減少內臟血流量，降低門靜脈高壓。近年的實驗研究[18]表明，抑制血管新生可以有效緩解門靜脈高壓。在部分門靜脈結扎誘導的門靜脈高壓動物模型中，通過抑制血管內皮生長因子受體2信號通路、使用生長抑素類似物奧曲肽或選擇性COX-2抑制劑，顯著降低了腸系膜血管新生、減少側支循環開放程度，降低門靜脈壓力[19]。使用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布不僅可以抑制小腸血管新生，還可以抑制腸肝軸以及脾肝軸炎癥因子進入門靜脈，從而降低門靜脈高壓[17,20-21]。這些老藥新用的基礎研究進展有望快速向臨床應用轉化。

6 保護門靜脈，延緩肝臟萎縮及功能減退

肝硬化是一種長期慢性炎性反復損傷引起的以大量細胞外基質沉積、血管新生、肝細胞凋亡為特征的病理改變。以往對肝硬化病理生理機制的研究主要集中于肝內各種細胞間的相互作用[22]。近年的研究逐漸認識到，肝硬化的發生發展也與門靜脈系統輸入的各種炎癥介質有關。腸道微生態改變及腸黏膜屏障損傷，炎性介質、微生物毒素等通過門靜脈入肝，促進肝硬化發生發展，由此建立的腸-肝軸理論近年得到廣泛關注[23]。然而，門靜脈系統的損傷及門靜脈高壓通常僅被視為肝硬化發展至中晚期的結果。本文上述三個方面的闡述表明，門靜脈高壓既是肝硬化的重要病理生理特征，也是肝硬化持續發展的二次打擊，早期降低門靜脈高壓，保護好門靜脈，確保其通暢，才能有效保障肝臟供血，避免因慢性供血不足而使肝臟枯萎、功能喪失。

目前門靜脈高壓的臨床治療主要處于應付門靜脈高壓并發癥的狀態。EGVB的核心原因是門靜脈高壓，有效降低門靜脈壓力是預防或減少出血的根本措施。采用藥物治療、內鏡下食管胃底曲張靜脈套扎術、食管胃底曲張靜脈硬化劑注射和組織黏合劑本質上是對門靜脈側支循環進行了封堵斷流，雖然可以控制其再出血，但并無降低門靜脈高壓的作用。盡管多次內鏡治療后食管胃底曲張靜脈可以消失，但很多患者門靜脈高壓狀態并未解除，門靜脈高壓所導致的其他嚴重并發癥仍然會出現，導致慢性多器官功能衰竭甚至威脅生命，如門靜脈血栓、頑固性腹水及肝腎綜合征等。TIPS通過放射介入方法，經頸內靜脈于肝內門靜脈與肝靜脈間建立一個人工分流通道，分流部分門靜脈血流進入體循環中，直接降低門靜脈壓，其有效止血率超過90%，3年生存率近80%，具有微創、并發癥發生率低以及有效保護肝臟功能的優點[24]。近年從保護門靜脈及肝臟功能角度，越來越多的學者提倡早期或預防性TIPS治療[25]。但早期TIPS的定義在不同共識中差別甚大[26]，其原因仍是僅將審視的重點放在HVPG及肝功能評估上，忽略對門靜脈血管新生及脆弱生態環境變化的認識。生長抑素及生長抑素類似物和特利加壓素通過收縮內臟血管降低門靜脈壓力，對門靜脈高壓的控制只是暫時的、有限的，TIPS治療則可長期緩解門靜脈高壓。正因如此，多數TIPS患者術后肝功能改善，肝硬化門靜脈高壓并發癥減少，生存率提高，大大減少對肝移植的需求。肝硬化患者TIPS術后應納入慢病管理，給予必要的基礎肝病治療。我國HBV感染率高，乙型肝炎仍是目前很多肝硬化患者的主要病因。TIPS術后堅持抗HBV藥物治療，可以顯著增加患者生存率[27]。

關于門靜脈血栓，現有臨床策略多關注門靜脈主干血栓，采用藥物抗凝及血管介入方法力圖疏通門靜脈主干，頗有成效[28]。然而始發于肝血竇的微血栓臨床診斷比較困難，較少被關注。通過抗凝或抗炎抑制肝內微血栓形成，對于降低肝內阻力、緩解門靜脈高壓具有積極的意義，但藥物的選擇、劑量及療程都需要進一步的實驗和臨床研究。

7 小結

除了直接損傷肝臟的各種病因，門靜脈系統的穩態在肝硬化發展中舉足輕重。缺乏早期檢測、修復門靜脈系統各種損傷的意識，可使門靜脈系統從微觀的脆弱生態環境到血管主干“千瘡百孔”，反逼這個“啞鈴”狀血管系統的兩側器官——肝與胃腸在結構與功能上快速萎縮、出血及衰竭。認識到這些，保護門靜脈將會成為臨床治療慢性肝病的主動策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：黃志寅參與論文起草及思路設計；高錦航參與論文修改及思路設計。