影響年輕恒牙牙髓再生術預后的常見因素

周子豪，宋光泰

針對年輕恒牙的牙髓壞死或者根尖周炎，治療方法包括根尖誘導成形術、根尖屏障術以及牙髓再生術[1]。牙髓再生術相較于前兩者是最為保守的一種方法[2]，但它擁有增加根管壁厚度以及根管長度的優點，對患牙的長期保存具有重要作用。

牙髓再生術翻譯自英文 regenerative endodontic therapy。目前的牙髓再生術還不能完全意義上恢復牙髓的生理結構和功能。現階段，它是通過促進根管內新生血管化組織的形成，從而形成牙髓牙本質復合體的治療方法[3]。

美國牙髓病學者學會(American Association of Endodontists, AAE)將牙髓再生術的目標分為三級，初級目標：消除癥狀和根尖骨組織愈合(必要)；二級目標：根管長度或者厚度增加；三級目標：牙髓電活力測試有反應[4]。

自有病例報道以來，其效果得到廣泛研究和證實，但隨著失敗病例的出現，影響牙髓再生術預后的因素也逐漸被重視起來。現將影響因素綜述如下。

1 控制感染藥物的選擇

年輕恒牙的牙髓壞死及根尖炎癥，主要是定植在髓腔內的致病微生物所導致的，雖然機械預備結合化學預備可以有效清除根管內的致病微生物，但是這也會削弱根管壁的厚度，并且影響殘留干細胞的活性，因此年輕恒牙的治療普遍缺少機械預備的步驟，這就加大了年輕恒牙髓腔內感染控制的難度[5-6]。

失敗病例的原因，多與根管內的感染控制不佳有關[2, 7]。目前常用藥物包括次氯酸鈉、EDTA、氯己定、氫氧化鈣糊劑以及抗生素糊劑等。

1.1 次氯酸鈉

次氯酸鈉是目前使用最為廣泛的根管沖洗劑，常見的濃度為0.50%～5.25%。其作用原理為通過抗菌能力和蛋白水解活性，清除細菌及壞死組織，且濃度越高，效果越強，但細胞毒性也越大[8]。有學者認為0.5%或3.0%的次氯酸鈉可以有效殺滅髓腔內細菌[8]；有的學者則認為使用濃度為2.5%的次氯酸鈉進行消毒，對細菌多樣性減少最為顯著[9]。AAE在最新的指南中推薦使用濃度為1.5%的次氯酸鈉作為沖洗藥物[4]。歐洲牙醫學院(ESE)在其指南中提倡使用濃度為1.5～3.0%作為沖洗藥物[10]。

在臨床操作過程中，建議選擇濃度低的次氯酸鈉，在控制感染的同時，減小細胞毒性[5]。

1.2 EDTA

EDTA是一種不可逆的螯合劑，主要作用是開放牙本質小管并釋放出生長因子。EDTA具有結合鈣離子的功能，因為鈣離子在凝血過程中為凝血因子，因此EDTA具有抗凝血功能。AAE推薦將17%EDTA作為牙髓再生術治療放入支架前的最終沖洗液。而ESE未明確說明[4, 10]。有的學者通過研究EDTA灌注時間對血凝塊的影響，證實了當生物支架為血凝塊的時候，EDTA的灌注時間會對血凝塊的形成產生影響，但使用生理鹽水沖洗可減輕抗凝作用[11]。Widbiller等[12]則通過實驗得出了以下結論：減少EDTA的灌注時間，會使根管內生長因子的濃度下降，生理鹽水和EDTA交替沖洗根管會降低生長因子濃度，從而影響預后。

目前尚缺乏關于EDTA的標準用法，其最適合的使用方法仍需進一步的研究。

1.3 氯己定

氯己定具有廣譜的抗菌效果，其原理為：①吸附在細胞表面，破壞細胞膜，使胞質滲漏；②抑制脫氫酶的活性，凝聚胞質的成分[13-14]。

氯己定作為根管沖洗藥物時，作用時間較短暫，對根管內微生物的抗菌時效有限；當使用凝膠進行封藥時，可以通過與根管壁上的陰離子結合，吸附在根管壁上，并被逐步釋放，起到長效的抗菌作用[15]。

氯己定細胞毒性較強，根尖乳頭干細胞(SCAP)暴露于濃度高于0.001%的氯己定時，其活性會受嚴重影響。在最初的60 min內，濃度大于或等于0.01%的氯己定，有明顯的早期毒性，并在15 min的時候達到頂峰。現階段，氯己定可以用作牙髓再生術前一種短暫使用的消毒劑[16]。

1.4 氫氧化鈣糊劑

氫氧化鈣糊劑是目前使用最為廣泛的髓腔消毒藥物，其效果得到了廣泛認可，封藥時間至少為7 d。原理為高pH值對細菌細胞膜和蛋白質結構具有破壞作用，清除位于根管內難以到達部位的細菌，從而增強消毒效果[17]。氫氧化鈣的強堿性會影響到根尖牙乳頭干細胞的活性，但是有研究表明無論將氫氧化鈣糊劑置于髓腔還是根管內，均可保持較高的pH值，以保持良好的消毒效果[18]。因此，封藥時我們可以將其置于距離根尖孔2 mm的位置，在取得良好消毒效果的同時，盡可能保持細胞的活性。

1.5 抗生素糊劑

年輕恒牙的牙髓壞死及根尖周炎是厭氧菌和需氧菌混合感染所導致的[19-20]，因此使用單一抗生素的效果不佳。AAE在指南中明確提出了建議使用三聯抗生素糊劑(TAP)作為感染根管內的消毒藥物[4]。TAP主要由甲硝唑、米諾環素和環丙沙星按1∶1∶1的比例混合而成[4]，其中甲硝唑和環丙沙星起殺菌作用，而米諾環素起抑菌作用[21]。

三聯抗生素的消毒效果得到了較多驗證。Windley等[22]通過動物實驗發現，TAP較1.25%次氯酸鈉有更好的消毒效果，并且具有統計學差異。Adl等[23]的體外實驗發現TAP較氫氧化鈣有更好殺滅糞腸球菌的能力；Akgun等[21]則發表了將TAP用于控制年輕恒牙根尖炎癥的病例報告。

關于TAP的使用濃度，目前尚無確定標準。有體外實驗得出25或50 μg/mL可有效消毒[24-25]，但是在體內時，通過根尖孔進入髓腔的組織液可能降低藥物濃度，從而減弱殺菌效果。Faria等[26]的實驗顯示0.125～0.390 mg/mL時可以取得顯著的殺菌效果。AAE指南中提出TAP的推薦濃度為1～5 mg/mL[4]。

三聯抗生素在具有良好殺菌效果的同時，也具有一定的細胞毒性。Faira等[26]通過實驗得出了藥物濃度在0.125～0.390 mg/mL時細胞毒性最小的結論。

TAP同樣存在一定的缺點。TAP可造成牙冠變色，這主要由米諾環素導致，但這一缺點可被彌補。Porter等[27]將TAP中的米諾環素換成多西環素，得到了可以減少染色的結論；Yassen等[28]提出二聯抗生素糊劑可減輕染色。目前普遍認為染色對牙髓再生術的預后無影響。

臨床操作中，我們更傾向于選擇低濃度藥物，在保證殺菌效果的基礎上盡可能保留干細胞活性。

2 就診次數

AAE的指南指出：針對牙髓再生術，第1次就診中應在根管中放入藥物進行消毒，并在后續復診中，酌情決定是否進行牙髓再生術治療[4]。多數病例報道采用的方法都是至少2次的就診次數[2,29-30]。髓腔內藥物被證明可以提高化學預備后的消毒效果[6]。Botero等[31]做了即刻牙髓再生術治療以及進行一次或以上封藥后再進行牙髓再生術研究，其結論顯示一次性完成的成功率為33%而至少進行一次診間封藥的成功率為71%。

在臨床操作中，我們在條件允許的基礎上，應盡可能選擇至少一次診間封藥以保證消毒效果，盡可能減少因感染控制不佳對預后的影響。

3 生物支架的選擇

生物支架作用為引導特定細胞進行固定、繁殖、潛移、組織等活動，從而在功能和結構上完成對靶組織的替換[32]。理想的生物支架應該有以下幾個特點：①具有足夠的細胞定植空間；②可以有效運輸組織再生所需要的營養、氧氣以及產生的廢棄物；③足夠的物理和機械強度；④最小程度的炎癥反應；⑤與組織再生過程相似的可降解能力[11]。

目前，常見的生物支架有以下幾種：自體血凝塊(BC)、富血小板血漿(PRP)、富血小板纖維蛋白(PRF)、濃縮生長因子(CGF)、血小板沉淀物(PP)等。

Zhou等[33]在動物實驗中，分別設置了對照組(MTA)，BC組以及BC+PRF組，得出的結論顯示：2個實驗組的牙根長度和厚度的增加以及抗折能力顯著高于對照組，但是組間無統計學差異；Ulusoy等[29]對BC、PRP、PRF、PP的實驗顯示：四者的臨床效果沒有顯著差異，但是PP組根尖閉合率略高，而BC的根管鈣化情況最為嚴重。有Meta分析得出結論：在根尖閉合方面，PRP、PRF組較BC組更易出現，但是其他方面如牙根長度增加，根管壁厚度增加以及根尖組織的愈合方面未表現出顯著差異；但是，提取PRP、PRF、CGF、PP等存在抽血的過程，也需患者具有一定配合度，若患者難以配合，亦無法取得生物支架[34]。

目前，關于支架的研究以BC、PRP、PRF居多，但是它們組間結果通常差異性不顯著。關于CGF等生物支架的病例報告也逐漸出現，但其仍需要觀察以確定長期效果。此外，倫理審查也會在一定程度限制自體血離心的生物支架的使用。

4 根尖孔的大小

牙髓再生術的成功在于快速、高效的根尖血運形成，年輕恒牙的根尖孔未閉合，有利于快速形成血運[35]。一般認為根尖孔直徑較大的年輕恒牙預后較好，因為它具有更多干細胞且更容易形成血運。Estefan等[36]也在臨床研究中發現治療前根尖孔大于1 mm時，牙髓再生術治療中的根管長度、厚度以及根尖閉合程度取得了更好的效果。

但是關于牙髓再生術最佳根尖孔直徑的大小，目前學術界尚未有統一定論。有學者通過動物實驗發現，即使根尖孔為0.32 mm，也可以在牙髓再生術后發生牙根繼續發育[37]。Fang等[35]發現根尖孔直徑在小于0.5 mm，0.5～1.0 mm以及大于1.0 mm 3組中，根尖孔小于1.0 mm的預后好于大于1.0 mm的分組；其中0.5～1.0 mm的分組是成功率最高的。此外，也有恒牙進行牙髓再生術并且取得成功的病例報道，但這些實驗都存在一定局限性。目前，牙髓再生術前標準化的評估標準和隨診標準不完善，術前根尖直徑的測定也存在難度，這都為研究帶來了不便。

5 冠方封閉材料的選擇

嚴密的冠方封閉是牙髓再生術成功的重要保障。理想的冠方封閉材料應該具有良好的生物相容性、穩定的化學及機械性能，良好的抗菌效果和邊緣適應性[38]。目前常用的材料主要為MTA、iRoot BP Plus以及Biodentin。

iRoot BP Plus和Biodentin相較于MTA，便于臨床操作和美觀都是其顯著優點。在刺激鈣化橋形成的能力上，Biodentin優于MTA[38]；而在臨床應用中，Biodentin和MTA應用于直接蓋髓術中，預后無顯著差異[39]；而針對根尖手術來說，iRoot BP Plus與MTA相比，雖預后無顯著差異但便于操作[40]。目前，雖然使用三者作為牙髓再生術冠方封閉材料的病例都有報道，但是三者直接應用于牙髓再生術領域的對比實驗目前還較少，具體影響尚不明確，這也是后續研究的重點。

6 病 因

年輕恒牙牙髓壞死或根尖周炎的病因主要為牙外傷、畸形中央尖以及齲病[5]。牙髓再生術的病因學研究顯示，超過50%牙髓再生術病例的病因為外傷[41]。Lin等[42]通過研究發現，畸形中央尖組的預后好于牙外傷組。國際牙外傷協會(IADT)最新的牙外傷指南中，未明確指出牙髓再生術可用于外傷[43]。失敗率較高的原因與外傷導致牙周膜損傷，繼而導致上皮根鞘和牙乳頭損傷有關[42]。而循證醫學得出各病因導致的牙髓壞死，對牙髓再生術預后無統計學差異的結論[44]。有學者針對外傷后發生外吸收的牙齒進行牙髓再生術治療，發現牙根外吸收得到了明顯抑制[30]。

針對各病因導致治療失敗的原因，以及牙外傷對牙髓再生術預后影響的研究，在未來一段時間內就顯得尤為關鍵，也非常具有臨床應用價值。

7 結 論

針對年輕恒牙的牙髓壞死或者根尖周炎，牙髓再生術治療的效果較常規治療方法有很顯著的優點。但是隨著失敗病例逐漸被報道，我們也需要顧及各因素對牙髓再生術預后的影響，選擇適應證及治療過程，以保證牙髓再生術的效果。