新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的發生機制

李 璐，李 爽，陳 煜

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 a.肝病中心四科，b.血液透析室，北京 100069；2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室，北京 100069

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)傳播速度快，人群普遍易感[1-3]，現全球確診病例已超過1600萬。該病雖以非典型性肺炎為突出表現, 但臨床中，部分患者可出現不同程度的肝功能異常，提示該病可并發肝損傷[4-6]。本文主要對該病的病原學特征、病毒的致病機制、COVID-19合并肝損傷的可能發病機制及治療等方面作一綜述，為臨床醫療提供參考。

1 嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的病原學特征及致病機制

冠狀病毒是一類具有包膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，顆粒呈球形，直徑為120～160 nm，是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒，因其表面類似日冕狀的刺突而被命名[7]。目前，國際病毒分類委員會將冠狀病毒分為α、β、γ及δ四大類，其中α和β冠狀病毒屬感染人類，γ和δ冠狀病毒屬感染動物，尤其是禽類[8]。

2019年12月30日，研究者[9]從武漢金銀潭醫院ICU不明原因肺炎患者中采集了支氣管肺泡灌洗液，將樣本進行泛β-冠狀病毒實時熒光定量RT-PCR檢測，發現冠狀病毒核酸陽性。負染后在透射電鏡下可觀察到典型的冠狀顆粒，直徑60～140 nm，有包膜的單股正鏈RNA病毒，屬于巢病毒目(Nidovirales)，冠狀病毒科(Coronaviridae)。為了進一步確定病毒特性，研究者利用Illumina二代和nanopore三代測序技術，獲得了病毒的全基因組序列，且核酸序列與蝙蝠體內分離到的SARS樣冠狀病毒RaTG13株全基因組親緣關系最近，同源性為96.2%，與SARS-CoV病毒有79.5%相似性。2020年2月11日，世界衛生組織將新型冠狀病毒正式命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”，由該病毒引起的疾病，被稱為COVID-19[10]。

冠狀病毒顆粒表面的刺突蛋白(Spike蛋白、S蛋白)是其感染細胞的關鍵蛋白，決定病毒感染的種屬特異性和組織親嗜性[11-13]。同SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2結合的靶細胞表面受體為血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)[9]。ACE2、血管緊張素(1-7)及其MAS受體組成的ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸在體內起到抑制血管收縮，減少鈉潴留及抗炎性損傷等作用[14]。當病毒感染時，SARS-CoV-2與宿主細胞表面的ACE2結合，使ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸的抗炎作用減弱，從而導致組織損傷。

2 COVID-19合并肝損傷發生的可能機制

2.1 SARS-COV-2的直接毒性作用 有研究[15]發現，在肝臟中，膽管上皮細胞特異性高表達SARS-CoV-2結合的靶細胞表面受體——ACE2，且為肝細胞表達的20倍。而膽管細胞 ACE2 表達水平與Ⅱ型肺泡細胞的表達水平相當，后者是SARS-CoV-2和SARS-CoV損傷肺的靶向細胞。由于ACE2是SARS-CoV-2和SARS-CoV感染的細胞受體，因此，提示了SARS-CoV-2可能直接感染膽管細胞，損傷膽管細胞并導致膽管功能障礙。肝損傷發生時，膽管上皮細胞在肝再生和免疫反應中發揮關鍵作用[16]。堿性磷酸酶及谷氨酰轉肽酶水平的升高是膽管上皮細胞損傷的敏感指標，且廣泛在臨床中檢測及應用。有研究[17]報道，在COVID-19合并肝損傷患者中，部分患者可出現堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶及總膽紅素水平的升高，但更多的患者表現為谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶的顯著升高。此外，Huang等[6]發現，SARS-CoV-2和 SARS-CoV引起的肝損傷不同，COVID-19患者肝損傷以首發表現的非常少見，多以繼發性肝損傷為主。因此，病毒直接與ACE2陽性的膽管細胞結合可能是導致COVID-19患者合并肝損傷的因素之一，而并非主要原因。

2.2 炎性細胞因子風暴 根據既往關于SARS-CoV的研究[18]，除了細胞內病毒復制直接導致的細胞損傷外，“細胞因子風暴綜合征”誘發的炎癥瀑布，可使多種淋巴細胞和巨噬細胞持續激活和增殖，引起大量的促炎細胞因子和自由基釋放，可進一步加重臟器的免疫炎性損傷，甚至出現多器官功能衰竭、死亡。有研究[19]報道，部分COVID-19患者早期臨床癥狀并不嚴重，治療1周后，病情急轉直下，迅速呈現多臟器功能衰竭狀態。同SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2感染也可激活人體免疫細胞，造成免疫細胞的過渡聚集，促炎細胞因子的大量釋放。肝臟具有重要的免疫功能，其內含有大量與免疫反應相關的細胞，病毒感染后，可使免疫細胞被激活，其中的促炎因子，如：TNFα,IL-1、6、18等可導致肝臟出現非特異性炎癥而造成損傷，若炎癥反應綜合征未進一步控制，可發展為多臟器功能衰竭，導致患者死亡[5-6]。細胞因子風暴綜合征導致肝損傷的臨床表現包括肝臟腫大以及血清轉氨酶和膽紅素升高，嚴重者可出現血氨升高和肝性腦病，甚至發展為肝衰竭。

2.3 藥物性肝損傷 由于沒有特效的抗病毒藥物，在抗擊疫情初期，我國早期指南推薦使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋主要經肝臟代謝，可通過激活肝內的內質網應激通路，誘導肝臟炎癥反應和脂質代謝紊亂，并通過caspase級聯系統誘導肝細胞凋亡，且已被證實可導致COVID-19患者在治療中出現肝功能異常[20-21]。另一種抗病毒藥物阿比多爾，也有導致肝損傷發生的不良反應，其發生率約為6.2%，主要表現包括血清轉氨酶增高[22]。同時，COVID-19患者主要以發熱為臨床表現，對乙酰氨基酚類退熱藥物，如布洛芬等，是臨床中常見的可導致患者出現肝功能異常的藥物之一，表現為以堿性磷酸酶及谷氨酰轉肽酶水平升高為主的膽汁淤積型肝病，甚至可出現肝內膽管消失[23]。此外，有相關研究顯示，超過50%的COVID-19患者在住院期間接受了抗生素靜脈用藥，45%的患者接受了2種以上抗生素的聯合治療，用藥持續時間3～17 d[4]。而治療COVID-19的臨床常用抗菌素莫西沙星有出現暴發性肝炎的風險，甚至可使患者出現肝功能衰竭而危及生命[24]。在中藥和中成藥方面，退熱藥物中的柴胡,蕾香正氣膠囊有易致肝損傷的成分(蒼術、半夏),連花清瘟顆粒中的大黃會干擾膽紅素代謝途徑導致黃疸，貫眾和麻黃也能引起肝毒性。指南推薦的清肺排毒湯中的麻黃、澤瀉、茯苓、柴胡、黃苓、姜半夏等也有引起肝損傷的風險[22]。因此，目前認為，藥物性肝損傷是導致COVID-19患者出現肝損傷的重要機制[20-21]。

2.4 低氧性肝損傷 肝臟作為機體最大的代謝器官，對氧需求量大，容易受到缺氧的影響。低氧性肝損傷常見于嚴重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴重低氧血癥患者。病理上表現：肝小葉中央區細胞壞死，但無明顯炎性細胞浸潤。但實驗室檢查轉氨酶的快速重度升高(可超過20倍正常值上限)，常伴有乳酸脫氫酶的升高，肝功能異常可隨循環和呼吸功能改善而改善[25]。因此，COVID-19重癥患者伴隨的低血氧、低血壓狀態有可能與患者血清轉氨酶增高有關。與此同時，缺氧可引發氧化應激反應，促使活性氧的不斷增加，活性氧及其過氧化產物可激活對氧化還原敏感的轉錄因子，進一步啟動多種促炎因子的釋放繼而誘導肝損傷，進一步提示疾病導致的低氧內環境也是COVID-19 患者繼發性損傷因素之一。但許多COVID-19患者在沒有機械通氣的情況下，肝功能檢查仍然異常；且轉氨酶升高的水平遠遠低于缺氧性肝炎[26]。因此，不支持缺氧性肝炎是一種普遍病癥，其可能是重型和危重型患者出現肝損傷的主要機制之一。

2.5 免疫障礙相關性肝損傷 盡管COVID-19患者較容易出現肝功能異常，但臨床上明顯的肝損傷(轉氨酶指標高于正常檢測上限的3倍以上)不太常見。且對癥狀處于不同階段的患者進行肝功能檢查時，沒有證據表明隨著時間的推移，會出現更嚴重的肝功能異常[26]。而其他呼吸道病毒，如甲型流感病毒及其他可感染人類的冠狀病毒等，也會出現類似情況[27]。有研究[28]認為，這種嚴重的流感病毒感染導致肝功能異常的原因，與機體清除病毒相關。當病毒進入肝外器官，如肺臟，可在肝內無病毒感染的情況下，使CD8+效應淋巴細胞向肝臟募集，誘發T淋巴細胞介導的炎癥反應，從而導致肝損傷，出現轉氨酶的升高。這可以更好的理解肝臟在全身感染中的作用。此外，有研究[5]報道，COVID-19合并嚴重肝損傷的患者更容易出現凝血纖溶途徑的激活，血小板計數的相對減少，嗜中性粒細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比率的升高以及高鐵蛋白血癥。盡管這些指標不是特異性的炎性標志物，但它們符合疾病模式的嚴重程度及與先天免疫調節相關[29]。因此，有學者[26]認為，免疫障礙為引起COVID-19患者合并肝損傷的機制之一。

2.6 其他原因 有研究[30]報道，COVID-19患者中HBsAg的陽性率為6.5%，部分合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎等基礎肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19期間停用抗 HBV藥物，可發生肝炎發作；未接受抗HBV治療者接受大劑量激素治療，有可能導致 HBV被激活(或再活動)。有非酒精性脂肪肝的患者可能長期存在持續性或波動性肝臟生化指標異常[31]。

3 COVID-19合并肝損傷的治療

根據上述對COVID-19合并肝損傷可能發生的機制分析，有助于臨床診療制訂針對性的防治措施。治療上，應盡早給予抗病毒和支持治療，提高患者免疫力，抑制病毒復制，加速病毒清除，減輕炎癥反應，減少SARS-CoV-2的直接毒性作用及避免出現炎性細胞因子風暴。針對可疑藥物性肝損傷患者，需及時停用可疑導致肝損傷的藥物，并且評估肝損傷程度，盡量避免再次使用該藥或同類藥物，根據肝功能損傷情況選擇1～2種保肝藥物治療。重癥和危重癥COVID-19患者發生的肝損傷需要考慮缺氧性肝損傷，此時應加強呼吸支持，必要時需行體外膜肺氧合以改善患者血氧飽和度，對于高炎癥反應的患者，可考慮體外血液凈化治療。對于COVID-19合并肝臟基礎疾病者，如合并慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎，需做好肝功能的密切監測，若已開始抗病毒治療，則建議繼續堅持口服抗病毒藥物治療。

4 總結

COVID-19合并肝損傷的發生可能是機體免疫應答導致的系統性炎癥反應、免疫調節障礙、病毒侵襲直接損傷及肝毒性藥物等多種機制共同作用的結果。動態監測患者的肝功能變化，積極抗病毒、給予支持治療、避免肝毒性藥物的使用以及維持炎性反應平衡以阻斷多臟器功能衰竭的發生是COVID-19合并肝損傷的重要防治措施。對于危重癥患者，應加強給予呼吸及循環支持，有助于治療低氧性肝損傷。

作者貢獻聲明：李璐、李爽負責查閱文獻；李璐負責撰寫文章；陳煜負責指導撰寫、修改文章，并最后定稿。