圍繞GMP中五要素加強(qiáng)中藥制劑實(shí)踐教學(xué)

陳 偉

（南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇·南京 210023）

藥品是一類(lèi)特殊的商品，中成藥是其中重要的組成部分，都需要遵循《藥品管理法》及其特殊規(guī)律來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)，現(xiàn)代中藥制劑的生產(chǎn)系統(tǒng)具有一定的復(fù)雜性與綜合性；多采用機(jī)械化生產(chǎn)線(xiàn)，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備；對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求高度嚴(yán)格，因而對(duì)生產(chǎn)管理就需要規(guī)范化，對(duì)人才培養(yǎng)就需要更加專(zhuān)業(yè)化。2017年10月23日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局發(fā)布《藥品管理法》修正案，取消藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證制度，即不再頒發(fā)GMP認(rèn)證證書(shū)，但是其管理內(nèi)容的執(zhí)行要求并不是降低了，因而在中藥制劑的教學(xué)中仍需從 GMP規(guī)定的生產(chǎn)五要素的角度去設(shè)計(jì)實(shí)踐教學(xué)。本文以甘草浸膏片的制劑成型過(guò)程為例，圍繞4M1E五要素，從促進(jìn)學(xué)生理解理論與加強(qiáng)操作兩方面強(qiáng)化實(shí)踐教學(xué)過(guò)程，作為制藥專(zhuān)業(yè)型人才，只有在實(shí)踐中理解科學(xué)設(shè)置并合理運(yùn)行制藥系統(tǒng)，才能保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出滿(mǎn)足既定要求的藥品，全面提升學(xué)生思考力。

1 GMP發(fā)展歷史與實(shí)施內(nèi)容

1.1 我國(guó)GMP發(fā)展歷程

GMP是世界通行的任何制劑生產(chǎn)都必須遵循的管理規(guī)范，各國(guó)間略有差異，世界衛(wèi)生組織制定的GMP將藥品制造定義為：物料的采購(gòu)，產(chǎn)品的加工、質(zhì)量控制、質(zhì)量評(píng)價(jià)、貯存和發(fā)運(yùn)及有關(guān)控制的所有作業(yè)的總稱(chēng)。我國(guó)從二十世紀(jì)八十年代初引進(jìn)GMP，起初只是一個(gè)行業(yè)性規(guī)定，1998年開(kāi)始強(qiáng)制推行GMP實(shí)施，實(shí)行GMP認(rèn)證準(zhǔn)則，2004年起要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須通過(guò)上級(jí)主管部門(mén)認(rèn)證，伴隨制藥工業(yè)的迅速發(fā)展，2010年新修訂GMP標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，國(guó)家的要求逐漸嚴(yán)格，內(nèi)容也逐漸完善，對(duì)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的增加了強(qiáng)大助推力，要求一切藥品生產(chǎn)企業(yè)在2015年底之前取得新版GMP認(rèn)證證書(shū)，否則就被逐出市場(chǎng)，被業(yè)界稱(chēng)為“史上最嚴(yán)厲認(rèn)證”。經(jīng)過(guò)近30年持續(xù)推行藥品GMP，我國(guó)制藥行業(yè)整體水平實(shí)現(xiàn)了歷史性跨越，醫(yī)藥領(lǐng)域新技術(shù)、新工藝飛速發(fā)展。

GMP認(rèn)證證書(shū)由藥品監(jiān)管部門(mén)頒布，有效期為5年，從某種角度來(lái)說(shuō)，就等于監(jiān)管部門(mén)認(rèn)可該生產(chǎn)企業(yè)在5年內(nèi)其生產(chǎn)活動(dòng)符合GMP內(nèi)所有標(biāo)準(zhǔn)。部分制藥企業(yè)為了認(rèn)證而突擊認(rèn)證，檢查前后的實(shí)際情況大相徑庭，給人民健康造成了若干不良影響。為強(qiáng)化企業(yè)的主體責(zé)任，新版《藥品管理法》中刪去了“藥品監(jiān)督辦理部門(mén)依照規(guī)則對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否契合《藥品出產(chǎn)質(zhì)量辦理標(biāo)準(zhǔn)》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)”等相關(guān)規(guī)則，這或許意味著GMP認(rèn)證證書(shū)在國(guó)內(nèi)將退出舞臺(tái)。制藥企業(yè)需切實(shí)做好GMP管理的各相關(guān)要素，同時(shí)將面臨更加密集更加嚴(yán)格的日常監(jiān)管和檢查，接受常態(tài)化飛行檢查。面向制藥行業(yè)培養(yǎng)的學(xué)生必須能深刻理解只有嚴(yán)格按照GMP系統(tǒng)條例生產(chǎn)，才能保證藥品質(zhì)量。

1.2 我國(guó)GMP主要內(nèi)容

2010版GMP的體系要素主要參考?xì)W盟的GMP，內(nèi)容分為：總則、機(jī)構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)與質(zhì)量控制等共14章、313條，所有的硬件、軟件與人員，概括起來(lái)核心就是4M1E五要素：一是要有訓(xùn)練有素的專(zhuān)業(yè)管理人員和專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)人員，二是要有符合GMP要求的廠房、設(shè)備、環(huán)境等硬件要求，三是選購(gòu)符合法律、標(biāo)準(zhǔn)要求的物料，四是要有系列經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的科學(xué)合理的方法，五是廠區(qū)及車(chē)間潔凈級(jí)別的保證與控制要與藥品標(biāo)準(zhǔn)相匹配，即對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程各環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制和質(zhì)量管理，并運(yùn)用嚴(yán)格科學(xué)可靠的檢測(cè)手段和保障完善的售后服務(wù)。這其中人是整個(gè)制度執(zhí)行最關(guān)鍵的因素，也是潔凈廠房最大的污染因素，須做到生產(chǎn)全過(guò)程防止污染、防混淆、防人為差錯(cuò)。為強(qiáng)調(diào)中藥加工、生產(chǎn)、控制等的特殊性。同時(shí)對(duì)中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量要求作為附錄又作出框架規(guī)定，一樣貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理的理念。

圖1：濕法制粒壓片法工藝流程圖

2 如何開(kāi)展中藥制劑實(shí)踐教學(xué)

大部分學(xué)生對(duì)中藥制劑生產(chǎn)設(shè)備及車(chē)間布置缺乏直觀認(rèn)識(shí)，沒(méi)有生產(chǎn)或管理工作經(jīng)歷，學(xué)生時(shí)常感到學(xué)習(xí)難度較大、興趣不高。只有設(shè)計(jì)安排制藥車(chē)間現(xiàn)場(chǎng)學(xué)習(xí)并實(shí)訓(xùn)，才能更好地引導(dǎo)學(xué)生。現(xiàn)場(chǎng)教學(xué)可以直觀考查學(xué)生理論學(xué)習(xí)掌握的程度，是不是能對(duì)GMP要求下的不同生產(chǎn)設(shè)備的工作原理、典型特點(diǎn)有全面系統(tǒng)的理解，能對(duì)特定環(huán)境下設(shè)備的流程布置有綜合的考慮。

2.1 回顧復(fù)習(xí)片劑工藝流程

根據(jù)片劑的工藝流程，其生產(chǎn)線(xiàn)上主要的設(shè)備有粉碎設(shè)備、篩分設(shè)備、混合設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、整粒設(shè)備與壓片設(shè)備，實(shí)訓(xùn)中省略了包衣設(shè)備，參見(jiàn)流程圖。

2.2 實(shí)踐教學(xué)設(shè)計(jì)

復(fù)方甘草浸膏片制備的實(shí)踐教學(xué)設(shè)計(jì)是與前期課程中甘草飲片提取、精制、濃縮、干燥后得到的干浸膏這一過(guò)程緊密結(jié)合而設(shè)計(jì)的，具有延續(xù)性，生產(chǎn)過(guò)程每一環(huán)節(jié)都有關(guān)鍵的質(zhì)量控制點(diǎn)，要訓(xùn)練學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題并解決工程實(shí)際問(wèn)題的基本素質(zhì)。從每個(gè)學(xué)生主體開(kāi)始，考核學(xué)生全面理解與4M1E相關(guān)的生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)理論，掌握全過(guò)程的會(huì)用到的設(shè)備原理構(gòu)造及類(lèi)型，了解要制備工藝操作的可行性和穩(wěn)定性，如何通過(guò)驗(yàn)證來(lái)證明。分析甘草浸膏、糊精、硬脂酸鎂等相關(guān)原材料及輔料的性質(zhì)與狀態(tài)，設(shè)備、環(huán)境及生產(chǎn)過(guò)程的安全性以及檢驗(yàn)方法可靠性，觀察準(zhǔn)GMP車(chē)間與流程相關(guān)的工程設(shè)計(jì)，嚴(yán)格按既定流程實(shí)施復(fù)方甘草浸膏片的生產(chǎn)與質(zhì)量控制。

比如設(shè)備部分具體來(lái)說(shuō)，學(xué)生要能夠通過(guò)前期的理論學(xué)習(xí)掌握所用干燥機(jī)、粉碎機(jī)、篩分機(jī)、三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、濕法制粒機(jī)、整粒機(jī)、壓片機(jī)等的基本構(gòu)造、工作原理及典型特點(diǎn)，在制劑實(shí)訓(xùn)過(guò)程中，設(shè)置現(xiàn)場(chǎng)任務(wù)考察比較搖擺式制粒機(jī)、高效混合制粒機(jī)等不同設(shè)備的工作原理及特點(diǎn)，安排學(xué)生親自動(dòng)手操作設(shè)備,真切觀察到快速制粒機(jī)有混合制粒時(shí)間短、顆粒大小均勻，細(xì)粉少，流動(dòng)性好，消耗的粘合劑少，容易操作，同時(shí)設(shè)備密封性好，不會(huì)產(chǎn)生粉塵，清洗方便的顯著特點(diǎn)。這不僅強(qiáng)化學(xué)生對(duì)相關(guān)知識(shí)的掌握，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)的對(duì)比分析，使學(xué)生對(duì)設(shè)備與車(chē)間設(shè)計(jì)的理解更深刻，更好地理解了依據(jù)五要素科學(xué)安排藥品生產(chǎn)。

3 教學(xué)效果

3.1 學(xué)生能成為學(xué)習(xí)的主角

這樣的實(shí)踐項(xiàng)目教學(xué)，真正地以學(xué)生為中心，學(xué)生真正成為學(xué)習(xí)主體，教師起主導(dǎo)、監(jiān)督、組織、評(píng)估并指導(dǎo)作用。學(xué)生圍繞具體制藥項(xiàng)目，可展開(kāi)合作探究學(xué)習(xí)，經(jīng)歷決策、計(jì)劃、實(shí)施、檢查和評(píng)估整個(gè)制藥過(guò)程，增強(qiáng)學(xué)生分析問(wèn)題和解決綜合問(wèn)題的能力，實(shí)現(xiàn)與崗位的對(duì)接。

3.2 有利于學(xué)生責(zé)任意識(shí)的培養(yǎng)

真實(shí)的實(shí)踐教學(xué)項(xiàng)目中，學(xué)生親身體會(huì)到了在企業(yè)的崗位要求，提前了解企業(yè)需要什么樣的人才，體會(huì)到每個(gè)崗位的每個(gè)細(xì)節(jié)都關(guān)乎藥品質(zhì)量，自然責(zé)任意識(shí)增強(qiáng)，實(shí)訓(xùn)時(shí)認(rèn)真仔細(xì)，培養(yǎng)了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)。

4 總結(jié)與反思

學(xué)生應(yīng)用能力與自主學(xué)習(xí)能力的培養(yǎng)是關(guān)系到制藥專(zhuān)業(yè)人才培養(yǎng)質(zhì)量的關(guān)鍵問(wèn)題，對(duì)于中藥產(chǎn)業(yè)而言，生產(chǎn)管理人員所面臨的生產(chǎn)細(xì)節(jié)都特別關(guān)鍵，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有強(qiáng)烈的責(zé)任意識(shí)，嚴(yán)格遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn)操作。我國(guó)有著悠久的中藥生產(chǎn)使用理論與經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)前國(guó)家大力支持中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為推動(dòng)這個(gè)行業(yè)更好發(fā)展，迫切需要培養(yǎng)更多的制藥人才。因此實(shí)踐教學(xué)環(huán)節(jié)一定要將藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的各要素內(nèi)化于心，融合于學(xué)生每一步的學(xué)習(xí)，只有對(duì)每一個(gè)過(guò)程、每一項(xiàng)操作都進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)范和監(jiān)管，才能保證藥品質(zhì)量合格。學(xué)生真正學(xué)好做好才能在今后從事藥品生產(chǎn)時(shí)具有保障藥品安全、有效、穩(wěn)定、均一的基本自覺(jué)性。只有這樣我國(guó)的中藥制藥行業(yè)才會(huì)有不斷前進(jìn)發(fā)展的活力源泉。