腎癌診療相關進展

李凡 管維

腎癌是泌尿系統最常見的腫瘤之一，全球每年大約40萬人罹患腎臟惡性腫瘤，其中17.5萬人死于此疾病[1]。隨著醫學影像學技術的進展和體檢篩查力度的加大，超過60%的病人在診斷時屬于無臨床癥狀的早期腫瘤，通過腎根治性切除或保留腎單位的手術治療，這些病人均能獲得良好的預后。但仍有部分病人在診斷時或逐步進展至晚期腎癌，存在遠處轉移的病人約占所有病人的17%。這些病人需要進行綜合治療才有望改善預后。腎癌的診療進展也主要是集中在上述方向。

一、腎癌的藥物治療進展

近年來，泌尿系腫瘤臨床藥物治療研究進展最快的是免疫檢查點抑制劑(ICI)的應用，其主要包括程序性細胞死亡-1(PD-1)、程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)以及細胞毒性T細胞淋巴抗原-4(CTLA-4)抑制劑的應用。腎癌具有天然化療不敏感性，在使用mTOR抑制劑或者血管生成(VEGF)抑制劑后容易產生耐藥性，因而為ICI在腎癌的治療領域中的應用提供了機遇。

目前，酪氨酸酶抑制劑(TKI)聯合ICI或者雙ICI聯合治療方案已經成為晚期腎癌的標準治療方案。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、歐洲泌尿外科協會(EAU)等腎癌診療指南中對于低危晚期腎癌病人，推薦舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼聯合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)作為一線治療方案。然而，對于低危病人使用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙ICI治療方案的療效并不優于TKI單藥治療方案。相反，對于中高危晚期腎癌病人，指南推薦阿昔替尼聯合帕博利珠單抗，或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙ICI作為一線治療方案[2]。KEYNOTE-426的Ⅲ期研究中在對比阿西替尼聯合帕博利珠單抗對比舒尼替尼單藥后發現，前者能延長病人的總生存期和無進展生存期，并顯著提高病人的客觀緩解率(ORR 59.3% vs.35.7%)[3]。Checkmate214研究結論指出，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗與舒尼替尼單藥相比，兩者中位總生存期分別為18個月和12個月，而無進展生存期分別為11.6個月和8.6個月，聯合用藥療效顯著優于舒尼替尼單藥療效[4]。然而，不論病人的危險度如何，目前的研究均指出，如果不考慮ICI不良反應對病人生存質量(Qol)的影響，使用ICI組病人的完全緩解率(CR)均高于舒尼替尼單藥治療的病人[5]。這提示接受ICI治療的病人與以往TKI單藥治療相比，可能獲得更好的遠期預后。

去年一項Ⅲ期、開放、多中心、隨機對照研究(CheckMate 9ER)的結論指出，對于轉移性腎細胞癌病人，一線使用納武利尤單抗聯合卡博替尼(Cabozantinib)與舒尼替尼單藥對比，盡管尚未達到研究終點，無法判斷兩組病人總生存率(OS)之間的差異，但聯合ICI用藥組病人的中位無進展生存期(mPFS)顯著延長(16.6個月 vs.8.3個月)。此外，兩組病人藥物總體不良事件的發生率相似，納武利尤單抗聯合卡博替尼組病人3級以上不良事件發生率略高(60.6% vs 50.9%)，聯合治療組中約有19%的病人需要采用皮質類固醇治療不良反應[6]。在另一項評估阿特珠單抗(Atezolizumab) 聯合卡博替尼一線治療腎細胞癌的安全性和有效性研究(COSMIC-021)里，研究者依據卡博替尼的使用劑量將病人分為40 mg和60 mg兩組。兩組病人的ORR分別為53%和58%，疾病控制率(DCR)均超過90%(94% vs 92%)。兩組病人mPFS分別為19.5個月和15.1個月。但40 mg組病人的腹瀉發生率低于60 mg組[7]。

隨著ICI進入一線治療方案，對于使用ICI后進展的病人，其治療決策逐漸成為治療晚期腎癌新的難題。為了使病人進行治療前獲得精準評估，BIONIKK Trial研究采用35個基因位點將ICI治療后進展的病人分為4個亞型，各亞型對TKI及ICI的治療應答效果不一。他們包括：(1)ccRCC1(immune-low)型：病人對舒尼替尼效果差，對納武利尤單抗聯合伊匹木單抗效果好；(2)ccRCC2(angio-high)型：病人對舒尼替尼效果優于納武利尤單抗聯合伊匹木單抗；(3)ccRCC4(immune-high)型：病人對舒尼替尼效果差，對納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用藥效果好；(4)ccRCC3(normal-like)型：目前的研究結果尚不成熟[8]。

另外，KEYNOTE-146研究對ICI治療后進展的腎癌病人采用lenvatinib聯合帕博利珠單抗方案進行了Ⅱ期臨床研究。在這項單臂研究中，病人的mPFS達11.9個月。說明在ICI治療進展后，使用ICI聯合VEGFR-TKI抑制劑是一種可行的選擇。但60%的病人出現3級以上不良反應，14%的病人因此停藥，而61.5%的病人需要調整lenvatinib的用藥劑量，43%的病人需要延遲帕博利珠單抗給藥[5]。可見聯合ICI治療后病人藥物不良反應顯著增加，需在用藥期間密切監測治療相關不良反應的發生。

在一項真實世界ICI治療失敗后二線舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌的臨床研究中，病人一線采用ICI單藥或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗或ICI聯合VEGFR-TKI治療，疾病出現進展后更換為舒尼替尼方案。所有病人中，二線舒尼替尼治療后的ORR為28.6%。一線采用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙ICI治療組的ORR(44.0%)高于一線采用ICI聯合VEGFR-TKI治療組的ORR(16.7%)，但兩組比較差異無統計學意義(P=0.10)[5,9]。可見無論既往的ICI治療方案如何，續貫選擇TKI藥物也是可行的選擇之一。

ICI在腎癌綜合治療中的另一個新的應用領域是術前的新輔助治療和術后的輔助治療。盡管目前TKI(如舒尼替尼)已經獲批用于腎癌病人術后的輔助治療，但由于S-TRAC研究未能證實其在延長病人無進展生存率方面的獲益，導致TKI在輔助及新輔助的治療中受到了一定的限制[10]。這種局面為ICI的應用提供了新的機遇。目前，有五項Ⅲ期臨床研究尚在進行，用于評價ICI在腎癌新輔助及輔助治療中的作用。其中包括：(1)納武利尤單抗聯合伊匹木單抗輔助治療研究(CheckMate 914)；(2)帕博利珠單抗新輔助治療研究(KEYNOTE-564)；(3)阿特珠單抗新輔助治療研究(IMmotion 010)；(4)durvalumab聯合tremelimumab輔助治療研究(RAMPART)；(5)納武利尤單抗輔助和新輔助治療研究(PROSPER)[5]。對于ICI在這些研究中究竟療效如何，我們尚需拭目以待。

二、腎癌的減瘤手術治療進展

對于局限性腎癌病人手術治療能獲得較好的預后；對于轉移性或局部晚期的病人，以往泌尿外科醫生認為減瘤性手術(CN)也能給病人帶來一定獲益。但由于CARMENA和SURTIME研究結論的推出，減瘤性腎切除的有效性受到質疑。但在TKI-ICI等多模式治療方案背景下，其仍可能發揮著重要作用。

CARMENA研究是在TKI時代一項隨機對照的Ⅲ期臨床對照研究，目的用來評估MSKCC中度風險或不良預后病人采用減瘤性腎切除是否具有臨床獲益。該研究主要的研究結論包括：(1)并非所有的腎癌病人均能從減瘤性腎切除術中獲益，對于中高風險病人應選用藥物治療，而非手術治療。對于高風險病人，手術治療非但無效，還會嚴重影響病人的生存質量。(2)17.7%的病人在接受減瘤性腎切除術后，未能繼續采用舒尼替尼進一步治療。(3)采用減瘤性腎切除術后，部分中高危組病人在維持舒尼替尼治療過程中藥物不良反應減少，生活質量有所提高。姑息性腎切除有望減少腎癌帶來的癥狀，改善病人的生活質量[11-13]。

為了研究延期行減瘤性腎切除是否優于即刻行減瘤性腎切除，SURTIME研究對比了中危腎癌病人采用減瘤性腎切除續貫舒尼替尼與使用3個周期舒尼替尼后采用減瘤性腎切除再續貫舒尼替尼兩組病人之間的差異。盡管兩組病人的無進展生存率無顯著差異，但延遲手術病人的中位生存期顯著延長(32.4個月 vs.15.1個月)。此外，與延期手術相比，即刻手術組接受藥物治療的病人更少，用藥更晚，用藥時間更短。術前使用舒尼替尼可以更早、更有效的控制腫瘤進展，并在計劃行手術前明確病人是否對藥物治療有效、有無疾病進展等情況，進而避免不必要的手術為病人帶來的創傷[14-15]。綜合上述兩個研究可以發現，對于中高危病人，與手術治療相比，TKI藥物治療處于更為重要的地位。

為了評估轉移性腎細胞癌病人經ICI治療后轉移灶完全緩解(CR)后行減瘤性腎切除術清除殘留病灶的可行性、安全性和腫瘤學預后，法國目前一項研究對8個中心的11例病人進行小樣本回顧性研究。上述病人中10例行根治性切除術，開放手術途徑7例，中位手術時間243分鐘(135～345分鐘)，平均失血量909 ml(40～4 000 ml)，手術困難(術中存在粘連/炎性反應)比率達81.8%。病人術后平均住院時間7天(2～15天)，術后30天內并發癥發生率為54.6%。術后中位隨訪時間為15個月，73%(8/11例)的病人在1年后無疾病進展。54%(6/11例)的病人在1年內沒有接受后續藥物治療。因而，他們認為對ICI治療后的轉移性腎細胞癌病人施行減瘤性腎切除術有助于達到影像學完全緩解，并能改善短期療效。但藥物治療后炎癥浸潤引起的組織粘連，會增加手術的技術難度，進而增加術中及術后并發癥的發生率[16]。

另一方面，對于非透明細胞癌的病人，一項對SEER數據庫的回顧性研究發現，采用減瘤性腎切除術的非透明細胞癌病人2年死亡率為52.6%，遠低于未手術的病人(77.8%)。而對IMDC數據庫的分析也得出類似的結論。對散發性乳頭狀細胞癌病人采用減瘤性腎切除手術聯合靶向藥物治療組病人的中位生存期達16.3個月，而未手術組病人僅8.6個月[17-18]。上述研究均為回顧性研究，而在CARMENA和SURTIME隨機對照前瞻性研究中，病人未能表現出從減瘤性腎切除術中獲益。因此，尚需更多的前瞻性研究來探討減瘤性手術在非透明細胞癌病人中的應用價值[11]。

隨著微創手術的廣泛開展，對于傳統開放手術與微創手術在病人預后方面差異的探討從未停止。為了探討開放手術與微創手術對轉移性腎癌病人接受減瘤性腎切除治療生存結局的影響，一項來自REMARCC注冊中心的多機構回顧性分析，對2004～2019年期間接受減瘤性腎切除病人進行了隨訪。結果顯示，接受開放手術的病人的中位生存期顯著縮短(23.1個月 vs 39.6個月，P<0.05)。但兩組病人手術類型、臨床病理分期等比較，差異無統計學意義。因此，微創手術方式并不會降低病人的生存預后[19]。另一項來自REMARCC注冊分析對不同風險組轉移性腎細胞癌(mRCC)病人轉移灶切除術對生存率的影響進行了研究。研究采用Motzer RCC標準將病人分成低、中、高風險組，并對轉移灶進行切除。術后隨訪時間長達19.2個月。結果顯示，轉移灶切除術與高風險轉移性腎細胞癌病人的生存獲益無關，但與低風險轉移性腎細胞癌病人腫瘤特異生存期(CSM)的改善和中低風險轉移性腎細胞癌病人的OS的改善相關。研究者希望通過進一步的研究分析完善轉移灶切除術的應用標準[16]。

雖然減瘤性腎切除術地位今非昔比，但對于如下特殊的轉移性腎癌病人群體，減瘤性腎切除術仍具有一定的臨床價值：(1)病人身體狀況良好，低瘤負荷、低風險度。(2)對于因藥物毒性而不適合立刻治療的病人也可先行減瘤性手術，術后進行嚴密隨訪。(3)對于具有中低風險的轉移性腎癌病人，經過藥物治療后，病情穩定或腫瘤縮小的病人可考慮行減瘤性腎切除。在這種情況下，病人對藥物治療的有效反應能作為是否手術治療的評判標準。(4)對于有癥狀的病人，采用減瘤手術治療能改善病人的生活質量[20]。

綜上所述，自從腎癌的治療進入VEGFR-TKI時代，腎癌的綜合治療發生了前所未有的改變。隨著ICI時代的到來，我們已經進入了腎癌綜合治療新的時代。對不同階段的腎癌病人，采用一線或二線ICI單藥、聯合TKI、雙ICI藥物的臨床研究均顯示出ICI較好的療效和安全性。同時，外科手術的地位和治療方式也產生了新的變化。今后腎癌的診療向著個體化、精準化、多模式方向發展，將為病人提供更為安全有效的治療方案。