紋理分析評估肺磨玻璃結節樣腺癌的浸潤性：基于CT平掃與增強圖像的對照研究

呂燕，葉靖，凌俊

肺腺癌是肺癌最常見的病理類型。肺腺癌病理分成浸潤前病變(pre-invasive lesion，PIL)、微浸潤性肺腺癌(micro-invasive lung adenocarcinoma，MIA)及浸潤性肺腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)[1]。其中PIL包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)及原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。PIL和MIA患者行肺段切除術后的5年無病生存率接近100%，而對于IA患者以肺葉切除術為主，且術后5年無病生存率<90%。因此，術前準確評估肺結節的浸潤性對手術方式的選擇及預后的評估具有重要作用[2]。

在CT影像診斷方面，對于病變的侵襲性，通常根據病變的大小、形態、邊緣、內部特征(空泡征)、其內實性成分的大小和比例及周圍特征(胸膜牽拉、血管聚集)等來判斷[3-4]。Lee等[3]指出胸膜牽拉征、磨玻璃密度(ground-glass opacity，GGO)結節內實性成分的面積及比例是鑒別肺腺癌浸潤性的獨立預測因子。但是，不同層次、不同資歷的放射科醫師對CT特征的理解和認識存在一定的差異。此外，傳統的圖像特征分析存在操作復雜、人為因素影響大和圖像特征特異性差等問題。因此，傳統的CT影像診斷工作中判斷肺腺癌浸潤性的準確性仍有待提高。

AAH或AIS僅表現為純磨玻璃(pure GGO，pGGO)結節[4]。然而，隨著浸潤性的增加，腫瘤可能仍然以GGO的形式出現，MIA和IA既可表現為pGGO結節，也可以表現為混合磨玻璃(mixed GGO，mGGO)結節[5-7]。因此，我們假設，通過紋理分析技術提取GGO結節的紋理特征，如偏度、峰度和熵等，可以使我們檢測到GGO結節內物理體素水平的變化特點，從而可用于IA與PIL/MIA的鑒別診斷。許多文獻已經指出CT紋理分析技術在眾多疾病的診斷、治療監測和預后評估中是可行的[8-11]。因此，本研究旨在研究CT圖像紋理分析技術鑒別肺腺癌浸潤性的可行性及其診斷效能，并進一步對比了非對比增強CT和對比增強CT圖像在其中的價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性搜集2017年1月-2020年6月在本院行胸部CT平掃和增強掃描并檢出肺部GGO樣結節的600例患者的臨床和影像資料，篩選出符合以下條件的病例：①經手術病理證實為肺腺癌，且CT檢查前未接受過活檢、放療和化療等操作或治療；②CT圖像中包含重建層厚為1.25 mm的圖像；③GGO結節直徑為5～30 mm；④GGO無明顯的分葉征和毛刺征，且不含有鈣化、空洞及壞死成分(圖1)；⑤可為pGGO結節，也可為含少量形態規則的實性成分(呈斑點狀或線樣)的mGGO(圖2)。最終77例符合要求的患者納入本研究，男25例，女52例，年齡23～75歲，平均(53.40 ±11.13)歲。病理分型：PIL 12例，MIA 36例，IA 29例。

2.檢查方法

使用Lightspeed VCT(30例)、Discovery CT 750 HD(28例)或GE Optima CT660 128層(19例)CT機。掃描參數：120 kV，210 mAs，層厚5.00 mm，螺距0.984或1.375；重建層厚1.25 mm。所有圖像存儲于PACS系統。

3.紋理特征提取

從PACS系統中調取薄層CT重建圖像，并存儲為DICOM格式，然后將圖像調入Matlab 7.3.0后處理軟件進行紋理分析。在病灶所在的所有層面，逐層沿病灶邊緣手動勾畫ROI，繼而得到病灶的三維容積ROI(圖3)。軟件可以自動計算并提取出基于病灶整體的各種紋理特征。本研究分析的紋理特征參數包括直方圖參數和灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLGM)參數。直方圖參數包括第10、25、50、75和90 百分位數(percentile，P)、標準差、平均值、偏度和峰度，GLGM參數包括能量、熵、相關性和均勻性。

圖1 患者，男，54歲，右肺上葉純磨玻璃結節，術后病理結果為原位癌。HRCT示結節形態規則(箭)，無鈣化、空洞、分葉征及毛刺征。 圖2 患者，女，52歲，右肺上葉混合性磨玻璃結節，術后病理結果為微浸潤性肺腺癌。HRCT示結節形態規則(箭)，無鈣化、空洞、分葉征及毛刺征，其內實性成分較小、形態規則、呈線樣。 圖3 女，45歲，右肺上葉純磨玻璃樣結節。在CT圖像上沿病灶邊緣逐層手動勾畫ROI，軟件即可生成結節的三維容積ROI，用于提取結節的紋理特征參數。

4.統計學分析

使用SPASS 20.0軟件進行統計學分析。先對各項計量資料進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗。采用獨立樣本t檢驗(正態分布)或Mann WhitneyU檢驗(偏態分布)分別對的IA組與PIL/MIA組各項紋理參數值(分別基于非增強CT和增強CT圖象提取)進行比較，對差異有統計學意義的指標進行ROC曲線分析并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，獲得各參數的診斷效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.IA組與PIL/MIA組紋理參數的比較

IA組與PIL/MIA組紋理參數值及組間比較結果見表1～2。基于平掃CT圖像提取的紋理特征參數中，平均值、標準差、P10、P25、P50、P75和P90、能量、熵、相關性和均勻性在兩組間的差異有統計學意義(P<0.001)，而偏度和峰度在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。基于增強CT圖像提取的紋理特征參數中，P75、P90、能量、熵和相關性在兩組間的差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組基于平掃CT圖像提取的紋理參數值的比較

表2 2組基于增強CT圖像提取的紋理參數值的比較

2.ROC曲線分析

對組間差異有統計學意義的參數進行ROC曲線分析，結果見表3～4。基于平掃和增強CT圖像提取的紋理特征參數中，均以熵的AUC最大，其次為能量的AUC(圖4a～b)。當聯合能量和熵進行診斷時，基于非增強CT圖像的AUC為0.873，基于增強CT圖像的AUC為0.847(圖4c)。

表3 基于平掃CT圖像提取的紋理特征參數鑒別的效能

表4 增強CT圖像提取的紋理特征參數鑒別的效能

圖4 紋理特征參數(能量和熵)評估肺腺癌浸潤性的ROC曲線。a)基于平掃CT圖像提取的能量和熵的ROC曲線，AUC分別為0.839和0.859；b)基于CT增強圖像提取的能量和熵的ROC曲線，AUC分別為0.818和0.820；c)聯合能量和熵進行評估時，基于平掃圖像時AUC為0.873，基于增強圖像時AUC為0.847。

討 論

表現為GGO的肺腺癌在遺傳和組織病理學水平上具有異質性。異質性是公認的惡性腫瘤的特征，反映了較高的細胞密度、壞死、出血和黏液樣變[12]。紋理分析通過檢測圖像中細微體素灰度的分布和關系來定量獲取圖像中的信息，從而提取與組織異質性相關的定量參數[13]。

Lee等[14]發現，pGGO可表現為AAH、AIS或MIA，mGGO則主要表現為MIA和IA，其結果與本研究結果一致。在本研究中，所有PIL均表現為pGGO，而MIA和IA部分表現為pGGO、部分表現為mGGO。一些研究表明，含有實性成分、毛刺征、分葉征、空泡征和胸膜凹陷征是GGO的典型惡性征象[14-16]。為了更好地解決臨床實際問題，部分研究中將有明顯惡性征象的病例剔除，包括腫瘤明顯分葉、空泡、明顯的實性成分及不規則形狀的實性成分[17-18]。我們團隊同樣是將pGGO或含有少量實性成分的mGGO結節納入本研究中(圖3)。譚明瑜等[19]將樣本分為浸潤前病變和浸潤性病變，即PIL和MIA/IA。Li等[20]將樣本分為3組，即PIL、MIA和IA。Son等[17]和Chae等[18]與本研究一樣，將樣本分為PIL/MIA組和IA組。PIL/MIA和IA患者的手術方式及預后相差較大[2-3]，因此，樣本分為PIL/MIA和IA兩組，不僅使實驗設計簡單，而且能夠更好地解決臨床實際問題。既往有研究者使用平掃CT圖像進行紋理分析[18-20]，也有一些研究者使用對比增強CT圖象[21-22]。然而，這些研究中并沒有解釋原因。本研究中旨在探討并比較了基于平掃CT和對比CT圖像的紋理分析技術在鑒別IA和PIL/MIA中的價值。

本研究共選取了13個紋理特征參數。在基于平掃CT圖像的紋理分析中，有11個參數對鑒別AI與MIA/PIL有統計學意義，其中以能量和熵的診斷效能較高。在基于增強CT圖像的紋理分析中，有8個參數有鑒別診斷價值，同樣以能量和熵的診斷效能較高。有研究表明，高熵值與肺癌[17,21]、肝硬化[23]和附件腫瘤[24-25]的惡性程度相關。熵是衡量圖像灰度分布隨機性的特征參數，代表了圖像紋理的復雜性，圖像紋理越復雜，熵值越高[26]。能量反映了紋理的灰度分布均勻性和粗糙度，圖像越均勻，能量越高。肺腺癌浸潤性增加伴有細胞通透性改變、異常血管生成、黏液化和壞死，從而導致腫瘤的不均勻性。因此IA在病理上表現為成分混雜和不均勻。本研究結果顯示IA組的能量小于PIL/MIA組，IA組的熵大于PIL/MIA組，表明IA在CT圖像上灰度分布相對不均勻、局部紋理較雜亂，而PIL/MIA多表現為灰度分布較均勻、局部紋理規律性較強。

最初假設偏度或峰度可能有助于區分IA與PIL/MIA，如之前的許多研究結果所示[16,18,27,28]。然而，目前本研究結果并未能證實這一點。猜測可能是由于IA、PIL和MIA的直方圖差異太大，無法準確區分。大部分研究中基于整個GGO病灶來提取紋理特征，即在薄層CT圖像上逐層勾畫ROI，得到整個病灶的三維容積ROI，而不是使用GGO最大直徑所在層面(單層面)來提取紋理特征[26,29,30]，此外，不同的放射科醫師對GGO最大直徑的選擇可能有所不同。因此，在本研究中，同樣提取病灶的三維圖像進行紋理分析。

在GGO的影像診斷中，平掃和增強CT圖像有各自的優點：增強CT可提供病灶的血供特征以及是否肺血管受累，從而有助于間接判斷病灶的良、惡性；而平掃CT操作簡單，無需使用對比劑，在GGO病灶的定期復查和對比觀察過程中是主要的檢查方法。在本研究中，與增強CT圖像相比，平掃CT圖像上提取的紋理參數中在兩組間差異有統計學意義的參數更多。基于平掃CT圖像提取的能量和熵的診斷效能略高于增強CT圖像，盡管它們都具有良好的診斷性能。筆者分析原因可能如下：首先，使用碘對比劑獲得的增強CT圖像主要與存在不同血管化區域有關。然而，基于平掃CT圖像的紋理分析可以反映腫瘤細胞在病灶內的分布。此外，在增強CT掃描中，腋靜脈、鎖骨下靜脈和上腔靜脈內的高濃度碘對比劑可能產生明顯的射線束硬化偽影，并可能干擾附近GGO病變的顯示(圖5)。因此，對于CT紋理分析，NECT可能是一個更好的選擇。

圖5 患者，女性，38歲，右肺上葉磨玻璃結節。a)平掃CT圖像上病灶清晰顯示(箭)；b)增強CT圖像上，由于局部有明顯的射線硬束化偽影，結節顯示較模糊(箭)。

本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚；②樣本量較小；③所有患者并不是使用同一臺CT機進行掃描的，不同機型CT圖像間提取的紋理參數有可能存在系統誤差；④病灶邊界均由放射科醫師手動勾畫，對病灶具體輪廓的判定受個人經驗的影響；⑤患者的CT平掃和增強檢查并不是在同一時間進行的，對兩者的對照研究有可能存在影響。⑥除了肺腺癌，良性病變，包括局灶性炎癥、水腫或出血，也可表現為GGO，本研究中僅包括確診為肺腺癌的GGO，對包括其它類型GGO的研究將是下一步的研究重點。

總之，CT圖像紋理分析技術，不管是基于平掃還是增強CT，都能較好地鑒別IA與MIA/PIL，尤其是能量和熵這2個紋理參數；從本組的初步研究結果來看，基于平掃CT圖像的紋理分析效果似更好，且其獲取更簡單、無需使用對比劑，故認為基于平掃CT圖像的紋理分析可能是一個更好的選擇。