莫達非尼在對抗飛行員睡眠剝奪和提高認知能力方面的應用

劉 珺，楊曉明，鄧 略，張向陽，賀 青，孫 瑋，劉 延，杜思銘，王 佳，楊翠蓮，李 曦，趙 曼

新型的中樞促醒劑莫達非尼主要作用是治療發作性嗜睡癥和自發性嗜睡癥，以及阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征和倒班工作所致的睡眠紊亂等癥狀，與傳統中樞興奮劑比較，能有效調節睡眠、促進覺醒，且不良反應較小。目前有研究表明，莫達非尼還對許多原因引起的認知功能障礙有明顯改善作用[1]，因此莫達非尼也在適應證外被廣泛使用，作為一種認知增強劑。因為莫達非尼尚沒有關于藥物肝臟安全性的證據，不建議長期使用，并且由于其屬于精神類藥物，所以在國內外均被嚴格管制，在絕大多數的國家屬于處方藥。在跨時區及遠程長航飛行時，飛行員因睡眠剝奪導致過度疲勞，進而警覺度和認知功能明顯下降，飛行操作能力也隨之下降。莫達非尼對于飛行員因睡眠剝奪引起的一系列問題具有顯著的改善作用，是較為理想的對抗睡眠剝奪藥物。

1 中樞興奮藥對抗飛行員睡眠剝奪的應用研究

1.1 莫達非尼、咖啡因和苯丙胺對抗飛行員睡眠剝奪的應用效果比較 飛行員在飛行中過度疲勞會導致操作機敏性和飛行操作能力下降，引發飛行事故，所以疲勞駕駛是一個嚴重的安全隱患。有研究表明，飛行員在睡眠剝奪情況下，短期服用興奮劑類藥物可緩解疲勞，有利于保持一定的警覺性和飛行操作能力[2]。咖啡因曾被推薦使用作為促醒劑來解決飛行中的晝夜節律紊亂所致的疲勞問題，咖啡因600 mg可有效改善睡眠剝奪48 h條件下的飛行操作能力和機敏性，且能維持飛行操作能力長達12 h[3]，但咖啡因會引起利尿和脫水，不利于長途飛行[4]。與咖啡因相比，中樞興奮藥苯丙胺更適合用于解決飛行員長航中的疲勞問題，該藥中樞興奮作用較強，短期應急能顯著改善疲勞狀況[5]。雖然苯丙胺使用效果很好，但因為具有成癮性與依賴性，不能長期服用[4]。而莫達非尼作為飛行員的抗疲勞中樞興奮藥，效果顯著且無咖啡因和苯丙胺的使用局限性，與苯丙胺相比，不良反應較小[6]。

莫達非尼是由法國Lafon實驗室研發的新型中樞興奮藥，化學成分為二苯基甲基亞磺酰基-2乙酰胺，具有喚醒特性但在藥理作用上不同于苯丙胺。20世紀90年代科學家們對新型中樞興奮藥—莫達非尼進行了大量研究，Lagarde和Batéjat[7]通過研究發現睡眠剝奪6 h條件下每天服用莫達非尼200 mg，連服3 d，飛行員的認知能力和工作能力均能達到睡眠剝奪前的水平。

1.2 莫達非尼對抗飛行員睡眠剝奪的優勢 國外研究人員通過大量試驗研究發現莫達非尼對人體不良反應較少，優于苯丙胺，可作為飛行員的抗疲勞用藥。

2000年Caldwell等[8]通過比較莫達非尼和安慰劑對睡眠剝奪飛行員的模擬器飛行操作能力的維持作用，發現與安慰劑比較，6次飛行操作中，有4次莫達非尼減弱了睡眠剝奪的不良反應，降低了慢波腦電活動，并減少了自我報告的情緒和警覺性問題。最明顯的效果發生在服藥后的當日3:00到11:30之間，此時間段睡眠剝奪和晝夜節律紊亂的綜合影響最為嚴重。莫達非尼減輕了許多與睡眠不足有關的飛行操作能力和情緒問題，當由睡眠剝奪引起的疲勞程度最嚴重時，莫達非尼的改善效果最為明顯。在整個睡眠剝奪期間，服用莫達非尼的飛行員飛行操作能力一直維持在基線水平或接近基線水平，而服用安慰劑的飛行員的飛行操作能力卻受到了睡眠不足的影響。莫達非尼可以明顯地緩解由睡眠剝奪引起的不良作用，與安慰劑比較，最大的差異往往發生在服藥后的9 h左右（持續清醒26 h之后）。事實證明，睡眠剝奪的時間越長，莫達非尼的改善效果越加明顯，這與Lagarde和Batéjat[7]的發現一致。莫達非尼的確切作用機制尚不清楚，莫達非尼提高中樞警覺度的特性可能與其可以通過作用于5-羥色胺受體來抑制γ-氨酪酸的釋放有關[9]。莫達非尼可高度選擇性地作用于中樞神經系統，激活可調節正常睡眠周期的丘腦下部相關部位，但對紋狀體內的多巴胺活性影響較小，因此與苯丙胺比較，莫達非尼的濫用可能性相對較低[10]，對睡眠的負面影響最小，產生的心血管刺激更少。另外莫達非尼藥物半衰期約為12～15 h[11-12]，比咖啡因的半衰期長，因此表現出較長的藥效持續時間[13]。Buguet等[14]提出在應用中樞興奮藥維持情緒和改善認知能力接近睡眠剝奪前水平方面，300 mg莫達非尼相當于15 mg右旋苯丙胺的效果，莫達非尼可能是傳統興奮劑苯丙胺的更安全替代品。

2001年Caldwell[15]也比較了使用UH-60飛行模擬器飛行員在睡眠剝奪40 h條件下服用右旋苯丙胺、莫達非尼和安慰劑的效果，發現右旋苯丙胺和莫達非尼都能使受試者有效地減輕疲勞，保持良好的情緒、數學計算、邏輯推理和短時記憶能力，2種中樞興奮劑均能提高睡眠剝奪條件下飛行員的警覺性和飛行操作能力；但右旋苯丙胺比莫達非尼更具有成癮性、會降低睡眠質量，且根據受試者的自我報告，右旋苯丙胺組藥物的不良反應為45%，而莫達非尼和安慰劑組分別為35%和20%。比較2種中樞興奮劑的效果和不良反應，莫達非尼比右旋苯丙胺更適合用于飛行員對抗睡眠剝奪，提高飛行操作能力。

1.3 莫達非尼的用藥劑量及不良反應 國外有關研究團隊對莫達非尼的用藥劑量進行了研究，1998年報道了100 mg的莫達非尼足以維持幾個小時的警覺性，但大多數嗜睡的患者仍需要200 mg/d或更高的劑量[14-15]。Wesensten等[18]發現200～400 mg劑量的莫達非尼可以有效防止睡眠剝奪超過48 h志愿者的飛行操作能力和警覺性下降。據Lagarde和Batéjat[7]報道，與安慰劑比較，200 mg莫達非尼可阻止受試者打瞌睡并保持更正常（即休息后）的精神狀態卻沒有興奮劑引起的焦慮，因此推薦使用的劑量范圍是每天200～400 mg（通常以單劑量給藥），但每天最多600 mg是安全的。Schwartz等[19-20]報道一些嚴重嗜睡的個體可能需要每天600～800 mg的莫達非尼才能有效控制癥狀。雖然這些劑量明顯高于FDA規定的劑量，但如果較低劑量耐受性良好但無效，則逐步謹慎地調節至較高劑量即可。

莫達非尼的藥物不良反應很少，連續服藥數周之后沒有出現藥物耐受現象和濫用傾向，但200～800 mg的劑量可能會出現焦慮、失眠、頭痛、心悸和血壓以及脈搏增快等癥狀，累積劑量過大，也會引起惡心和眩暈等[21]。

2 莫達非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度和提高中樞警覺度

當飛行員缺乏足夠的睡眠時，會引起不同程度的疲勞。在航空領域，疲勞被定義為“由于睡眠不足或長時間的清醒、晝夜節律紊亂或高工作負荷而導致心理或身體機能下降的生理狀態，這會降低飛行人員的警覺性和安全操作飛機的能力”[22]。Morris等[23]通過對比模擬飛行中飛行員睡眠剝奪前后眼動電圖和嗜睡度等指標，發現隨著睡眠剝奪時間的延長，飛行員的疲勞程度增加。服用中樞興奮劑可以緩解疲勞，避免疲勞帶來的不良后果，保障飛行安全。

飛行員用藥需本著不損害機體正常功能的情況下保持其正常的作業能力的原則，目前咖啡因、莫達菲尼和苯丙胺都具有對抗睡眠剝奪，降低疲勞的效用，但咖啡因和苯丙胺只限有限使用。對那些咖啡因和苯丙胺被限制使用的人來說，莫達非尼對維持飛行操作環境中的警覺性可能是一個較好的選擇。

很多國外研究人員在模擬飛行和實際長途飛行中評估了莫達非尼的抗疲勞作用。Caldwell[15]通過模擬飛行實驗發現莫達非尼能使睡眠剝奪受試者的警覺度恢復到正常水平的55%。Gore等[24]完成了對29名飛行員111架次飛行的調查，平均飛行持續時間7.6 h。起飛后平均2.8 h，35%的架次的飛行員服用了中樞興奮劑，其中服用莫達非尼的飛行員占23.19%，平均服用總劑量為200 mg，發現服用莫達非尼可以使飛行員飛行中和飛行后的疲勞程度降低，并且提出在實際飛行任務中，莫達非尼的服用時間可以更早，服用劑量更低，也適用于更短航程；另外目前主要基于飛行持續時間來授權使用莫達非尼等興奮劑的政策還應考慮催眠藥物的使用和晝夜節律紊亂等因素。

3 莫達非尼作為認知增強劑顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認知功能

Lagarde和Batéjat[7]采用了以下具體方法研究了莫達非尼對睡眠剝奪受試者認知功能的影響：①將受試者27 h睡眠剝奪條件下與服用200 mg莫達非尼后的顏色對比敏感度進行了比較，發現2組的敏感度閾值平均值差異無統計學意義，但更進一步的分析表明，莫達非尼主要在低色頻上起作用，這也證明了在應對視覺信息處理能力下降方面莫達非尼有著重要作用。因此，莫達非尼不但不會損害顏色對比敏感度，還有利于其睡眠剝奪情況下的恢復。②還通過實驗評估和對比了8名睡眠剝奪60 h的受試者服用莫達非尼和安慰劑在認知水平方面的差別，為了使測量標準化，在實驗中使用了由北約航空航天研究與發展咨詢小組第12工作組創建的環境應激測試標準系統。該系統測試了以下認知能力：信號檢測、信息編碼、瞬時或工作記憶、長時記憶、語言推理、連續操作控制以及雙重任務中的注意力分配等。實驗中選擇了以下7個測試：復雜反應時任務，數學運算任務，基于Sternberg記憶搜索范例的記憶搜索任務，空間信息加工任務，動態追蹤任務，語法推理和雙重任務（追蹤和記憶追蹤）。選擇這些測試是由于從理論上來講其與人的作業能力有關，具有良好的可靠性、有效性和敏感性，持續時間短且易于在計算機上進行操作。在實驗初期，莫達非尼組和安慰劑組的任務得分相似，但隨著睡眠剝奪時間的延長，尤其是在第2天，任務得分開始出現差異，除了一些反應時任務和數學運算任務，安慰劑和莫達非尼2組的任務評分之間差異均有統計學意義[7]。

Müller等[25]比較了莫達非尼200 mg與安慰劑對數字工作記憶任務的影響，發現莫達非尼減少了數字工作記憶任務中的錯誤，特別是在復雜的情況下（例如將所有4位數字重新排序：1-2-3-4變為3-1-4-2）；進一步的分析表明，基線時表現最差的受試者服用莫達非尼后數字工作記憶任務能力提高最快。

2012年，Estrada等[26]也報道了莫達非尼對飛行員各項認知功能指標的影響。在2次40 h的持續睡眠剝奪期間，18名直升機駕駛員（17名男性，1名女性，平均年齡29.5歲）分別完成了15架次飛行，在此期間，他們每間隔4 h口服莫達非（100 mg），右旋苯丙胺（5 mg）或安慰劑，共3次。對受試者進行了一系列計算機測試，包括10 min的心理運動警覺任務評分（PVT）和劍橋自動化成套神經心理測試等。PVT測試得出用藥中的反應時大于用藥后（P=0.022），并且用藥恢復期的反應時大于用藥后（P=0.013）。劍橋自動化成套神經心理測試是采用觸摸屏技術的不依賴語言的快速認知能力測試，包含快速視覺信息處理（RVP）和空間工作記憶等。RVP命中概率測試的結果表明，與安慰劑比較，2種興奮劑都能提高對刺激的感知能力；反應時和空間工作記憶錯誤率在服用興奮劑前后的測試結果也顯著不同。劍橋自動化成套神經心理測試總體結果顯示莫達非尼可改善睡眠剝奪條件下飛行員的心理運動和認知能力，尤其是在晝夜節律低下時。

綜上所述，通過飛行員服用莫達非尼、咖啡因和苯丙胺對抗睡眠剝奪的應用效果比較，發現莫達非尼具有不良反應作用小、安全有效等優勢，可作為咖啡因和苯丙胺的替代藥物來對抗飛行員睡眠剝奪引起的一系列不良反應：莫達非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度、提高飛行員中樞警覺度，且莫達非尼作為認知增強劑能顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認知功能[27]。以上結論為克服飛行員睡眠剝奪帶來的安全隱患提供有效藥物干預措施提供了依據，為飛行員長航時及跨時區飛行提供了保障。但莫達非尼也有一些藥物不良反應如眩暈和惡心等，另外在服用莫達非尼后有時也會出現口干、興奮和皮疹等現象，但對飛行整體影響不大[28]。莫達非尼是解決正常人睡眠不足的有希望的對策，但在將其用于飛行員之前，需要進行其他旨在減少不良反應的研究。迄今為止，國內外對于莫達非尼的抗疲勞效果研究多在模擬飛行中進行，尚未在實際飛行中得到充分驗證，因此，需要進行進一步的研究以評估其對抗睡眠剝奪的效果，以提高睡眠剝奪飛行員的認知能力，防止睡眠不足導致的飛行操作能力下降。