他汀類藥物和體外膜肺氧合裝置植入后血液相容性不良事件的關系

雷 白 侯劍峰 胡盛壽

中國醫學科學院阜外心血管病醫院外科，北京 100037

血液相容性是指體外膜肺氧合裝置（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO）管路接觸面與循環系統各個血液要素間的激活以及消亡的關系[1]。血液相容性不良事件（hemocompatibility related clinical adverse events，HRAEs）主要表現為出血和血栓事件，易發生于心源性休克（postcardiotomy cardiogenic shock，PCS）患者ECMO 植入術后，給術后管理造成困難[2]。有文獻報道HRAEs 的影響因素較為復雜，包含了血流搏動性減少、心房顫動等自身危險因素及臨床管理[3-6]等因素，而繼續探索HRAEs 的發生因素可以有效地預防ECMO 植入術后不良事件的發生，因此研究HRAEs的危險因素及防治辦法可以提升ECMO 植入術后精確管理的水平。

HRAEs 的誘導因素不清，其中高脂血癥導致的血液黏稠度增加可能是其危險因素，因此臨床上常選擇他汀類藥物進行降脂治療，但是HRAEs 常發生在術后短期內，而他汀類藥物會影響血液系統，因此他汀類藥物對HRAEs 的影響需要深入研究。本研究選取中國醫學科學院阜外心血管病醫院（以下簡稱“我院”）植入ECMO 的患者進行術后隨訪以探索他汀類藥物與HRAEs 的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008 年2 月至2016 年4 月我院280 例PCS 患者接受ECMO 植入患者的臨床資料，其中男198 例，女82 例，年齡≤63 歲。

1.2 研究方法

根據患者有無服用他汀類藥物分為他汀組和非他汀組，觀察從觀察起點（植入當日）至觀察終點（植入術后60 d）內HRAEs 的發生情況，通過查閱病例，回顧患者基本特征，包括年齡、身高、體重、性別、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和術前血漿凝血酶原時間-國際標準化比值（PT-INR）；并發癥，包括缺血性疾病、糖尿病、心房顫動、卒中史、室性心動過速史、術后右心衰竭；其他用藥，包括阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、地高辛的情況，并計算體重指數（body bass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高（m）2。

ECMO 植入術后早期HRAEs 主要包括：溶血事件、泵內血栓、神經系統并發癥、出血事件[7]。

1.3 統計學方法

采用SAS（OnDemand for Academics）和R 語言進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，非正態數據描述為中位數（四分位數間距）[M（Q）]，兩組之間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗進行比較。使用Kaplan-Meier 法分析計算不同組別間免于HRAEs 的發生率，組間比較采用Log-rank 檢驗。單變量COX 風險回歸分析進行單因素分析。將單因素中P ＜0.10 的變量納入多變量COX 風險回歸分析以探索獨立影響因素。傾向性評分進行匹配，對研究結果進行驗證，匹配變量為研究對象基本特征（年齡、性別和BMI）及多因素COX 風險比例中陽性混雜因素，他汀組和非他汀組匹配比例為1∶2。傾向性評分采用logistic 回歸模型計算。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般資料

非他汀組共212 例，他汀組68 例。共有57 例（20.36%）植入術后發生HRAEs，非他汀組發生40 例（18.87%），他汀組發生17 例（25%）。他汀組同時具有缺血性疾病、室性心動過速史和術后右心衰竭的比例高于非他汀組（P ＜0.05 或P ＜0.01），服用阿司匹林的患者同時服用他汀類藥物的比例高于不服用他汀類藥物患者（P ＜0.01），但同時服用ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮的比例要低（均P ＜0.01）。見表1。

表1 研究對象一般資料

2.2 他汀類藥物對ECMO 植入術后早期HRAEs 發生的影響

通過Log-rank 檢驗后，發現隨訪60 d 后，與非他汀組比較，他汀組更易發生HRAEs，差異有統計學意義（χ2=6.003，P=0.014）。見圖1。

圖1 他汀組與非他汀組間不發生HRAEs 概率的比較

2.3 ECMO 植入術后早期HRAEs 發生率比較

非他汀組與他汀組的溶血事件、泵內血栓和卒中事件的發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），他汀組出血事件發生率高于非他汀組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 他汀組與非他汀組HRAEs 事件發生率的比較[例（%）]

2.4 ECMO 植入術后早期HRAEs 相關的危險因素

單因素與多因素分析發現，服用他汀類藥物可能是HRAEs 發生的危險因素[HR（95%CI）：2.15（1.10～4.20），P=0.025]，年齡（每增加10 歲）同樣可能增加發生HRAEs 風險[HR（95%CI）：1.346（1.167～1.553），P ＜0.001]，MAP 則可能降低發生HRAEs 風險[HR（95%CI）：0.955（0.942～0.968），P ＜0.001]。見表3。

表3 HAREs 發生危險因素分析

2.5 傾向性評分配對

利用傾向性評分選擇了68 個服用他汀患者和122 個未服用他汀患者，匹配容差為0.1，匹配前L1量為0.871，匹配后為0.832。匹配后，發現相對于未服用他汀患者，服用他汀患者更易發生HRAEs，差異有統計學意義（χ2=7.130，P=0.008）。見圖2。

圖2 傾向性評分配對后他汀組與非他汀組患者不發生HRAEs概率的比較

3 討論

血液相容性最早由Mehra 提出用來評價左心室輔助裝置（Heart Mate Ⅲ）植入后6 個月的臨床結果，觀察患者有無嚴重出血事件以及神經系統并發癥，評分標準就是HCS 評分[9]。Mehra[1]提出的HCS 評分包含了溶血事件，我院心血管中心ECMO 植入術后雖然發生溶血事件，但是我院ECMO 從安裝到管理的流程有獨到的優勢，能夠及時監測血液學指標并補充丟失的血液成分，因此及時終止了溶血事件。

我院植入ECMO 的患者中，缺血性心肌病、冠心病、腦栓塞及貧血等缺血性疾病占比很高[10]。本研究也發現服用他汀類藥物患者的缺血性疾病比例較高，這是因為服用他汀類藥物的患者基礎病史復雜，大多合并嚴重心腦血管疾病及外周血管疾病。另外，本研究顯示，他汀組患者患有心動過速史和術后右心衰竭的比例較高，這是因為兩組患者心功能不同。有研究顯示，儀器的機械故障以及術后右心功能衰竭同樣會導致裝置內形成血栓[11-14]，已有學者證實ECMO 植入術后心功能持續得不到改善會使生存率降低[15]。

本研究患者在ECMO 植入術前合并高脂血癥病史者，術后給予口服他汀類藥物，主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀。本研究發現，服用他汀類藥物的患者發生HRAEs 的比例較高，未服用他汀類藥物的患者發生HRAEs 的比例較低。他汀類藥物雖可減輕高脂血癥，但會影響患者的血液流變學[16-17]，使患者的血液相容性不穩定，這可能是服用他汀類藥物患者的HRAEs 發生率高的原因。另外，服用他汀類藥物的患者基礎病史嚴重，心功能更差，出血事件更多。

本研究還發現他汀組出現出血事件比例較高。有研究顯示，血液流變學的異常會影響紅細胞的生存環境[16-18]。可能原因為服用他汀類藥物的患者血脂水平較高，ECMO 運行期間紅細胞破壞更嚴重，造成更多出血事件。經研究發現，ECMO 運行期間，繼發于動靜脈畸形所導致的胃腸道出血，形成機制是腫瘤壞死因子和血管生成素-2 組成的炎癥信號級聯反應[19-21]。本研究患者有3 例胃腸道出血（每個患者出血部位＞2 處），由于我院手術團隊經驗豐富及設備完備，出血患者均能夠及時得到干預。

本研究還發現年齡可能是HRAEs 的危險因素。已有研究發現年齡＞60 歲是ECMO 植入術后死亡的獨立危險因素[22-24]。Lushaj 等[25-26]報道了植入ECMO術后>65 歲的患者有更高的腦血管風險。本研究認為高齡患者（＞65 歲）血液系統耐受機械輔助裝置管路的能力變差，因此患者發生出血和血栓事件的風險增加。本研究還發現MAP 可能是HRAEs 的保護因素，可能是因為患者植入ECMO 術后充足的動脈血壓保證了循環系統的穩定，因此發生HRAEs 的可能性降低。

綜上所述，本研究揭示了他汀類藥物可能是發生HRAEs 的獨立危險因素，對ECMO 植入術后并發癥的管理有重要的提示作用，應引起臨床醫師重視。本研究內容為我院單中心首次發現，樣本量較小，后續會繼續研究他汀類藥物與不良事件之間的關系。