真武湯加減治療心力衰竭伴利尿劑抵抗Meta分析

鄒吉濤,錢舒樂,劉建和,王建國

(1.湖南中醫藥大學,湖南 長沙410208;2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院,湖南 長沙410007;3.浙江省立同德醫院,浙江 杭州310000)

心力衰竭是多種原因導致心臟結構或功能發生障礙引起的一組復雜臨床綜合征,主要表現為呼吸困難或乏力、液體潴留,是各種心血管疾病的終末狀態,其患病率高、病情重、預后差[1]。利尿劑是目前唯一可充分且有效控制液體潴留的藥物,其在心衰的常規治療中必不可少[2]。但隨著利尿劑的廣泛使用,臨床發現約有38%的患者盡管使用了大劑量的利尿劑[3],仍無法充分控制液體潴留,即出現利尿劑抵抗[4]。且利尿劑抵抗是心衰患者總死亡率、猝死及泵衰竭所致死亡的獨立相關因素[5],因此尋求有效安全的治療方法以改善利尿劑抵抗已成為重要課題。

對于心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的治療,主要包括限制鈉的攝入,增加袢利尿劑劑量或更換種類,更改為靜脈劑型,聯合應用不同種類的利尿劑,聯用血管加壓素V2受體拮抗劑,聯用改善腎血流的藥物及超濾等[6]。另有研究[7-8]顯示,中醫藥對改善心力衰竭伴利尿劑抵抗有明顯作用,其中許多臨床研究試驗組均采用了真武湯加減[7],并證明運用真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗,可減輕患者水腫癥狀、增加尿量、改善心衰,相比于單純西醫治療效果更佳,且安全性高。鑒于此,本研究通過Meta分析,系統評價真武湯加減治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的隨機對照試驗(RCT),比較其有效性與安全性,旨在為中醫藥治療本病提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)中、英文文獻,無論其是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 心力衰竭伴利尿劑抵抗患者,文獻納入的病例符合心力衰竭診斷標準[1],并明確提出利尿劑抵抗的診斷標準。

1.1.3 干預措施 通過閱讀全文明確方藥組成,納入真武湯加減方作為干預措施的文獻。試驗組:真武湯加減方聯合常規西藥治療;對照組:常規西藥治療。

1.1.4 結局指標 24 h尿量;體質量變化;B型利鈉肽(BNP);N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP);左室射血分數(LVEF);療效評價包括NYHA心功能分級、心衰癥狀療效判定標準(Lee氏評分)、中醫證候積分改善情況。

1.1.5 排除標準 非隨機對照研究及個案報道;重復發表的研究;無法準確提取或數據缺失的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索Pub Med、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、VIP維普數據庫從建庫至2020年10月以前發表的相關參考文獻。檢索詞包括“心力衰竭”“利尿劑抵抗”“中醫藥”“真武湯”“Heart Failure”“Diuretic Resistance”“Chinese Medicine”“Zhenwu Decoction”等。

1.2.2 數據提取 由2名研究者各自篩選文獻,提取數據,并相互核查,如有不同意見,則通過第3名研究者參與討論解決。數據提取表包括:一般信息(包括作者姓名、發表年份)、樣本量、各組干預措施、所關注的結局指標、安全性。

1.2.3 文獻質量評價 根據Cochrane評價手冊對納入文獻進行偏倚風險評估,內容主要包括:分配序列產生、分配方案隱藏、對受試者及干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果數據完整性、選擇性報告結果[9]。

1.2.4 統計分析 使用Rev Man 5.3軟件進行數據處理。二分類變量使用比值比(OR),連續性變量使用加權均方差(WMD),所有結果以95%置信區間(CI)為效應值。通過χ2檢驗和I2檢驗評估研究之間的統計學異質性,若P≥0.1,I2<50%,認為異質性較小,采用固定效應模型(FEM)進行分析,若P<0.1,I2≥50%,認為異質性較大,則采用隨機效應模型(REM)進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫檢索獲得201篇文獻,導入NoteExpress,剔除重復文獻47篇,閱讀題目及摘要后剔除非隨機對照試驗文獻121篇,通過進一步全文閱讀,剔除不符合要求的文獻23篇,最終納入文獻10篇。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

納入10篇文獻[10-19]基本特征見表1,通過Rev Man 5.3中提供的Cochrane評價手冊對文獻進行質量評價,見圖2。

表1 文獻基本特征

圖2 文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 24 h尿量 共有9項研究[10,12-19]報道患者24 h尿量的變化情況,異質性檢驗分析顯示各研究結果間存在異質性(P<0.1,I2=97%),采用隨機效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[MD=0.40,95%CI(0.24,0.55),P<0.000 01],見圖3。

圖3 24 h尿量的Meta分析森林圖

2.3.2 B型利鈉肽(BNP) 共有3項研究[15,17-18]報道了患者BNP的變化情況,各研究結果間存在異質性(P<0.1,I2=100%),采用隨機效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[MD=-0.70,95%CI(-1.25,-0.15),P=0.01],見圖4。

圖4 BNP的Meta分析森林圖

2.3.3 N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP) 共有2項研究[10-11]報道患者NT-proBNP的變化情況,研究結果間存在異質性(P=0.11,I2=60%),故采用隨機效應模型分析,結果顯示:兩組差異無統計學意義[MD=-0.85,95%CI(-2.05,0.35),P=0.17],見圖5。

圖5 NT-proBNP的Meta分析森林圖

2.3.4 左室射血分數(LVEF) 共有5項研究[10-11,14-15,17]報道患者LVEF的變化情況,研究結果間存在較小異質性(P=0.20,I2=34%),采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[MD=2.86,95%CI(1.64,4.07),P<0.000 01],見圖6。

圖6 LVEF的Meta分析森林圖

2.3.5 體質量 共有3項研究[12,13,15]報道患者體質量的變化情況,研究結果間存在較小異質性(P=0.30,I2=17%),采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[MD=-2.87,95%CI(-3.55,-2.19),P<0.000 01],見圖7。

圖7 體質量的Meta分析森林圖

2.3.6 NYHA心功能療效評價 共有9項[10-16,18-19]研究報道了患者NYHA心功能療效評價,研究結果間無異質性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[OR=3.73,95%CI(2.42,5.75),P<0.000 01],見圖8。

圖8 NYHA心功能療效評價的Meta分析森林圖

2.3.7 心衰癥狀療效判定標準(Lee氏評分) 共有3項[13,14,16]研究報道了患者Lee氏評分療效評價,研究結果間無異質性(P=0.71,I2=0%),采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[OR=3.77,95%CI(1.71,8.28),P=0.001],見圖9。

圖9 Lee氏評分的Meta分析森林圖

2.3.8 中醫證候積分療效評價 共有3項[11,14,17]研究報道了患者中醫證候積分療效評價,研究結果間無異質性(P=0.64,I2=0%),采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[OR=3.17,95%CI(1.50,6.66),P=0.002],見圖10。

圖10 中醫證候積分療效評價的Meta分析森林圖

2.4 不良反應

納入的研究中,有5項研究[10,11,13,15,19]試驗組出現低鉀血癥等不良反應低于對照組,有4項研究[11,15-17]未提及不良反應事件。有3項[10,11,15]研究報道了患者治療后低鉀血癥發生情況,研究結果間異質性較小(P=0.16,I2=45%),故采用固定效應模型分析,結果顯示:兩組差異有統計學意義[MD=0.15,95%CI(0.08,0.22),P<0.000 1],見圖11。

圖11 治療后低鉀血癥的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析與發表偏倚

對于Meta分析結果,逐一去除某個研究重新進行統計分析,得出的結果與未排除前相比較無明顯差異,表明該Meta分析結果較為可靠。以效應量為橫坐標,其標準誤為縱坐標,對所納入文獻的NYHA心功能療效評價[10-16,18-19]進行“漏斗圖”分析,圖形大致對稱,提示不存在明顯發表偏倚,見圖12。

圖12 發表偏倚漏斗圖

3 討論

心力衰竭屬中醫“心衰”“心水”“水腫”范疇,其病機為氣虛、陽虛、陰虛為本,血瘀、水停、痰濁為標[20],心力衰竭伴利尿劑抵抗則多以水停、痰濁證候為主,水為陰邪,非陽氣不足以化,若陽氣虧虛,不能氣化,則會導致水液停留,故以陽虛水停證最為常見[10]。治療當以溫陽利水為主,隨證佐以益氣養陰、活血化痰之法。真武湯出自于《傷寒論》,方由附子、芍藥、茯苓、白術、生姜組成,是治療心力衰竭伴利尿劑抵抗的常用方[7]。心屬火,為陽臟而主陽氣,腎屬水,為陰中之陰,但五臟六腑之陽,非腎陽不能溫養,臨床上利尿劑抵抗所致的難治性水腫歸結為腎,心腎陽虛,則一身陽氣虧虛,真武湯中附子溫心腎之陽,茯苓、白術健脾利水,白芍防過燥傷陰,生姜助辛散,實為溫陽利水之代表方。

本次Meta分析共納入10項隨機對照試驗[10-19],共772例心力衰竭伴利尿劑抵抗患者。研究結果顯示,真武湯加減方聯合常規西藥治療相較于單純西藥治療具有一定優勢,可以增加24 h尿量,減輕體質量,降低BNP,增加射血分數,改善患者心功能、Lee氏評分、中醫證候積分,且治療后低鉀血癥發生率低。

但本研究只檢索了中英文數據庫,納入文獻數量有限,且均為中文文獻;試驗設計欠規范,均未設計盲法,部分文獻存在未提及隨機分配,未對方法進行詳細描述;所納入文獻樣本量較小;治療方藥的組成、劑量不盡相同,上述不足降低了循證證據的強度。

綜上,基于目前證據,以真武湯為基礎方隨證加減對治療心力衰竭伴利尿劑抵抗具有良好的臨床療效,且不良反應發生率低。但在今后的臨床研究中,仍應開展更多大樣本、高質量的隨機對照試驗以深入評價真武湯加減方治療心力衰竭伴利尿劑抵抗患者的有效性及安全性,為臨床決策提供更多、更有力的證據。