岳仁宋教授治療甲狀腺結節用藥規律

張會擇,彭楊梅,岳仁宋

(成都中醫藥大學附屬醫院,四川 成都610072)

甲狀腺結節(thyroid nodules,TN)屬中醫學癭瘤范疇,指各種病因致甲狀腺細胞異常生長,從而在甲狀腺局部形成硬度和組織結構異常的團塊,包括增生性甲狀腺腫、毒性結節性甲狀腺腫、腫瘤性結節、囊性結節、炎癥性結節等多種類型,其發生發展與基因、自身免疫、電離輻射、年齡等因素密切相關[1]。由于現代社會生活方式、長期不良情志刺激及現代醫學技術的發展使TN的發病率呈上升趨勢。研究表明,通過超聲檢查,在隨機人群中TN的檢出率可高達67%[2]。現代醫學認為良性結節定期隨訪觀察,無需特殊處理,少數結節可采用手術、放射性碘、促甲狀腺激素抑制治療等方法,但均存在一定副作用[3]。四川省名中醫岳仁宋教授長期從事中醫藥防治內分泌代謝疾病的臨床及基礎研究,其治療TN臨床經驗豐富,遣方用藥獨具特色,療效頗佳。本研究通過系統收集、整理岳教授治療TN的處方以建立處方、藥物數據庫,運用數據挖掘方法,探索總結其治療TN的用藥規律,以傳承名中醫臨床經驗及學術思想,為TN的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究以2019年9月-2020年9月岳仁宋教授在成都中醫藥大學附屬醫院內分泌科門診所開處方為數據來源,篩選西醫診斷為TN的首診處方。

1.2 納入標準

收集:①藥物名稱、劑量及劑數記載明確且療效顯著的處方;②內服中藥處方。

1.3 排除標準

排除:①藥物名稱、劑量及劑數等處方信息記載不明確的處方;②非內服中藥處方。

1.4 建立處方藥物數據庫

共納入岳仁宋教授治療TN的首診處方99首,由雙人錄入、審核處方藥物數據,建立TN處方藥物數據庫。

1.5 數據規范化處理

依據2020年版《中國藥典》[4]對中藥名稱、性味及歸經進行統一及規范,若中藥未被收錄于《中國藥典》中,則參考張廷模教授主編、中國中醫藥出版社出版的“十五”七年制規劃教材《臨床中藥學》[5]進行規范。中藥功效分類則按照《臨床中藥學》進行統一。

1.6 數據分析

運用Microsoft Excel 2010軟件對中藥功效、藥性、藥味、歸經等進行頻數及頻率分析,得出岳教授治療TN的高頻中藥;采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進行關聯規則分析,并繪制關聯規則復雜網絡圖,對強鏈接關系及中等鏈接關系運用Cytoscape 3.7.2軟件進行可視化展示;采用IBM SPSS Statistics 23.0軟件對高頻中藥進行系統聚類分析,總結岳教授治療TN的常用藥物組合。

2 結果

2.1 高頻中藥統計分析

99首處方中共運用了168味中藥,累計用藥總頻數為1 446次。運用頻次≥19次的前20味藥物累積頻數占用藥總頻數的52.42%。運用頻數最多的前6味中藥依次是甘草(75,5.19%)、柴胡(66,4.56%)、法半夏(65,4.50%)、大棗(55,3.80%)、黃芩(51,3.53%)、黨參(47,3.25%)。見表1。

表1 高頻中藥統計

2.2 藥物功效統計分析

對168味中藥進行功效分類統計,共涉及20種功效。運用頻數最多的前6類,分別是補虛藥(400,27.66%)、解表藥(179,12.38%)、化痰藥(177,12.24%)、清熱藥(171,11.83%)、行氣藥(117,8.09%)、利濕藥(81,5.60%),前6類藥物頻數占用藥總頻數的77.80%。見表2。

表2 藥物功效統計

2.3 藥性統計分析

對168味中藥的藥性進行統計,共涉及8種藥性,1味中藥對應1個藥性,經統計共出現1 446次藥性。累計頻數最多的前4類藥性依次是溫(462,31.95%)、平(373,25.80%)、寒(244,16.87%)、微寒(243,16.80%),前4類藥性頻數占藥性總頻數的91.42%。見圖1。

圖1 藥性統計

2.4 藥味統計分析

對168味中藥的藥味進行統計,共涉及10種藥味,由于1味中藥可對應多種藥味,經統計共出現2 220次藥味。累計頻數最多的前4類藥味依次是甘(627,28.24%)、辛(611,27.52%)、苦(552,24.86%)、咸(108,4.86%),前4類藥味頻數占藥味總頻數的85.48%。見圖2。

圖2 藥味統計

2.5 歸經統計分析

對168味中藥的歸經進行統計,涉及歸經12種,1味中藥可對應多種歸經,經統計共出現歸經3 974次。最為常見的6類歸經依次是肺經(819,20.61%)、脾經(754,18.97%)、肝經(561,14.12%)、胃經(558、14.04%)、心經(436,10.97%)、腎經(292,7.35%),前6類歸經頻數占歸經總頻數的86.06%。見圖3。

圖3 歸經統計

2.6 關聯規則分析

運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對168味中藥進行關聯規則分析。建立“TN處方藥物Excel(源)→類型(字段選項)→網絡(圖形)”數據流,繪制關聯規則復雜網絡圖,鏈接越粗,則提示藥物之間的關聯越強,網絡圖提示柴胡、黃芩、法半夏、黨參、大棗、甘草等藥物之間有較強的關聯,見圖4。將15種強鏈接關系及64種中等鏈接關系運用Cytoscape 3.7.2軟件進行可視化展示(圖5),圖中20個節點代表20種中藥,79條邊代表79種鏈接關系,節點面積越大、顏色越深則與其他藥物之間的連接越多,提示藥物在網絡中的作用越重要;邊越粗、顏色越深提示兩味藥物的共現強度越高。再建立“TN處方藥物Excel(源)→類型(字段選項)→Apriori關聯分析算法(建模)”數據流,深度搜索168味中藥之間的關聯規則,以最低條件支持度10、最小規則置信度80、最大前項數2、提升度≥1為挖掘條件,共得到置信度為100%的關聯規則19項,見表3。

表3 關聯規則分析

圖4 關聯規則復雜網絡展示

圖5 鏈接關系(15種強鏈接及64種中等鏈接)展示

2.7 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 23.0軟件對頻次前40位的中藥進行系統聚類分析,聚類方法選擇組間聯接,測量方法選擇皮爾遜相關性,共得到聚類組合12個(C1-C12),聚類結果詳見圖6、表4。

圖6 中藥聚類譜系

表4 中藥聚類組合

3 討論

通過對岳教授所用高頻中藥的統計分析,發現岳教授治療TN的前6味藥物均出自仲景的小柴胡湯。岳教授認為甲狀腺居肝經循行之所,其不但腺體血流豐富,而且所分泌之甲狀腺激素具有溫煦、推動、激發之用,故其體為陰而用屬陽;秉少陽風木升生之性,喜調達而惡抑郁[6]。若少陽失和,情志拂郁不舒,則甲狀腺之氣失于調達,氣滯、痰濁、瘀血互結,蘊郁頸部肝脈而為TN。因此岳教授常首選小柴胡湯以調和少陽,方中核心藥物柴胡、黃芩調和少陽樞機,疏達肝膽氣機,暢通三焦通道,為解TN氣滯、痰凝、血瘀錯雜之態的基礎方。其余主要為化痰利濕(茯苓、浙貝母、薏苡仁)、益氣補血(白術、當歸、白芍)、行氣解郁活血(合歡花、香附、厚樸、川芎、枳實)、散結消瘰(芥子、麻黃、牡蠣)等藥物。

通過藥物的功效分類統計可知,用藥頻率最高的是補虛藥。TN有形屬陰,正虛不勝邪、陽衰不制陰,則氣化不利、陰邪凝聚而為結節。《素問·評熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛。”邪氣結于頸部,則必有正氣不足于內,故岳教授注重選用補虛藥以扶助人體之氣血陰陽,鼓舞人體之氣化功能,以助TN有形實邪之消散。補虛藥中又以甘草、大棗、黨參、白術補氣為主。因氣為津血之統帥,氣可助津血之運行,氣旺則流津暢血以助痰凝、血瘀之解除。祛邪藥物中解表藥非為解表而設,而取其辛行氣血、活潑氣機之功;化痰藥、利濕藥、行氣藥、活血化瘀藥合助氣、津、血之運行,共解其結聚停滯之勢。岳教授注重清熱藥及安神藥在TN治療中的運用。TN初起,多肝氣不舒,郁而化火,煉液為痰,痰火結聚而為癭瘤,故常以黃芩、梔子清泄肝膽之郁火;夏枯草、連翹解散膠固之痰結;生地黃、玄參、牡丹皮清降虛火之上炎;若熱毒壅聚,則入白花蛇舌草、敗醬草、忍冬藤等解毒清熱消腫。TN患者多情懷不暢,神志不安,故岳教授喜用合歡花、合歡皮、梅花等安神解郁之品以調神助眠[7]。通過分析藥物的性味歸經,發現藥性多為溫、平、寒,藥味以甘、辛、苦、咸最為常見,歸經以肺、脾、肝、胃為主。甘溫補肺脾之氣,辛溫行氣活血,苦寒瀉肝膽之火,咸寒軟堅消結。肺主治節,主宣發肅降,主一身之氣,上焦氣機暢通則氣、津、血運行如常;《素問·至真要大論》言:“諸氣膹郁,皆屬于肺”,氣機之郁結皆與肺之失常相關,故岳教授多選入肺經之藥以調補肺之功能。肝主疏泄,調暢周身氣機,肝升肺降,則氣機升降有序。脾為后天之本,主運化水濕,肺通調水道,為水之上源,肺脾協調,則水液周行全身。肺、脾胃、肝運轉協調,氣、津、血流行通泰而不致凝結,則使癭瘤漸趨消散。由此可見,岳教授治療TN以辨證為首要,注重肺、脾胃、肝等臟腑功能之調節,扶正與祛邪兼施,扶正多從益肺脾之氣著手,祛邪則從化痰、利濕、清肝、行氣、活血等方面解散癭瘤實邪之壅聚。

從關聯規則分析結果中可看出,藥物組合多出自小柴胡湯、逍遙散及消瘰丸,并多麻黃、芥子及合歡花等藥。小柴胡湯中柴胡、黃芩開少陽氣郁,半夏、生姜溫化水飲,人參、大棗、甘草補氣健中,合用則補瀉兼顧,氣郁得開,痰飲得化,正虛得補,適用于TN肝郁痰阻兼正虛之證;逍遙散中柴胡、薄荷疏肝郁,白術、茯苓、甘草、生姜健脾氣,當歸、白芍養肝血,主肝郁血虛脾弱之證;消瘰丸則化痰散結以治其標。麻黃輕用,辛溫散寒破滯,《神農本草經》言其“破癥堅積聚”;芥子重用,辛溫可搜剔皮里膜外之頑痰,二藥是岳教授根據《黃帝內經》“堅者削之”“結者散之”思想從王維德所創陽和湯中所凝練的針對TN有形實邪積聚的常用藥,切中TN頑痰結聚之基本病機。合歡花入肝以解郁,入心而安神;TN患者多屬氣郁質,而確診該病之后,情志抑郁更甚,岳教授常用合歡花、梅花等花類藥愉悅患者情志,達疏肝郁、安心神之效。

系統聚類分析共得到12個聚類組合。C1威靈仙辛溫可宣通十二經脈,《雷公炮制藥性解》謂其主“久積癥癖”,具破積消癥之效;楮實子補腎精而利水邪,合用則通絡消癥,滲邪補腎,適用于TN久積而腎虛之證。C2為消瘰丸加味,麻黃、芥子益消瘰丸化痰之功以助癭瘤結聚之消散,莪術、土鱉蟲破血滯、逐瘀結、消癥積,合用則共奏滌痰祛瘀通絡之功,主癭瘤痰瘀互結之證。C3為薏苡附子敗醬散化裁,白花蛇舌草苦寒清熱、解毒消腫,敗醬草清熱解毒、祛瘀活血,薏苡仁利濕消癰,三藥合用以達解毒清熱消癰之效,適用于癭瘤熱毒壅盛之證。C4合歡花安神解郁,梅花行氣開郁,二花合用助解少陽之郁滯。C5即為小柴胡湯原方。C6為半夏厚樸湯加減,氣行則津行,故加枳實、陳皮、枳殼、桔梗理氣之類升降氣機以助周身氣津之運行,并助化痰散結之功,適用于TN痰氣交阻之證。C7出自蒼附導痰湯,香附疏肝行氣,蒼術燥濕健脾,二藥合用增行氣化痰之力。C8出自芎芷石膏湯,川芎為血中氣藥而活血行氣,白芷辛溫宣氣行血,氣血通利助癭瘤之消散。C9出自逍遙散,為疏肝健脾養血之組合。C10出自丹梔逍遙散,功效清肝瀉火。C11熟地黃補血滋陰益精以扶助正氣,《本草綱目》明載其“通血脈”,具通利血脈郁滯之力,寓“上病下治”之理[8],腎之經脈循于喉嚨,下焦腎精得充,則可推動氣化,流通血脈,助TN之解散,主腎虛夾瘀之證。C12首烏藤入心肝滋陰養血以安神,《本草從新》言其“行經絡,通血脈”。C11與C12均為功兼補瀉之藥。從上述12個聚類組合可看出岳教授治療TN用藥博采各家經驗,對藥物基本性能的認識多遵歷代本草之論,在辨證論治原則指導下,注重調節氣機升降與祛除痰濁、瘀血等邪氣,從而實現消癭散結之目的。岳教授認為TN正氣不足為根本,初期肝郁化火,灼津煉液為痰,痰火搏結,甚則熱毒壅聚,加之久病多虛、瘀;中后期多見痰瘀互結兼脾腎不足。其針對氣滯、郁火、痰濁、瘀血、熱毒、氣虛、腎虛等不同病理因素靈活化裁相應的藥物組合,確立行氣解郁、清肝化痰、清熱解毒、滌痰祛瘀、化痰活血補腎等治療法則,并根據各種病理因素之輕重及兼夾而辨證遣派相應藥物。

通過對岳仁宋教授治療TN的用藥規律研究,發現其遣方用藥頗具特色,處方博采眾家之長,小柴胡湯、逍遙散、半夏厚樸湯、消瘰丸、越鞠丸、半夏厚樸湯等靈活辨證應用;選藥遵《神農本草經》為首的歷代本草方書之旨,拓展散結藥物的選擇范圍,豐富了TN的治療手段。岳教授認為TN病情多不單純,常多種病理因素錯雜為患,正氣不足為本,早期氣滯痰火郁結,中后期痰瘀互結兼脾腎虧虛,屬虛實兼夾之證,故其治療TN多扶正與祛邪并舉,針對不同病程階段、病理因素之兼夾辨證化裁。岳教授治療TN的臨證用藥經驗及學術思想,對臨床辨治TN具有較高指導意義。