基于數據挖掘探討腎陽虛證骨質疏松癥用藥規律

武文潔,裘 越,吳玉芩,高懿秋,熊 韜,喻 嶸

(湖南中醫藥大學,湖南 長沙410208)

骨質疏松癥是一種由多種原因導致的骨密度和骨質量下降,骨微結構破壞,繼而以骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。骨強度下降和骨折風險性增加是骨質疏松的兩大基本特征。骨質疏松癥分為原發性骨質疏松癥與繼發性骨質疏松癥兩類。其中,原發性骨質疏松癥包括絕經后骨質疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質疏松癥(Ⅱ型)和特發性骨質疏松癥(包括青少年型)。繼發性骨質疏松癥是指由除引起原發性骨質疏松外的多種疾病引起的骨質疏松癥。骨質疏松癥帶來的骨痛、畸形甚至骨折嚴重影響人們的生活質量。骨質疏松癥本為腎虛,病久累及腎陽,導致腎陽虧虛,治以強筋骨、補肝腎、壯腎陽,達到標本兼治。本研究整理了近20年中國期刊全文數據庫(China national knowledge infrastructure,CNKI)的中醫藥治療腎陽虛證骨質疏松癥相關文獻,以期探討腎陽虛證骨質疏松癥方藥規律,從而為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI收錄的2000年1月至2019年12月用中醫藥治療腎陽虛證骨質疏松癥文獻(含中西醫結合治療文獻),共得200篇,剔除方藥不完整文獻、經驗類文獻,從中篩選出168篇文獻。

1.2 方法

1.2.1 入選標準 2000年1月至2019年12月有關中醫藥治療腎陽虛證骨質疏松癥的臨床研究及基礎研究文獻,所選文獻必須有完整方藥記載。

1.2.2 排除標準 個人經驗、個案報道類、綜述類文獻;方藥組成不完整的文獻;外用方藥;同一作者2篇以上所載相同方的文獻只選取1篇文獻;非腎虛型的骨質疏松癥文獻。

1.2.3 方劑統計 基本方根據兼證加減用藥者,只按一方統計;方名及藥物組成相同者按一方統計;同名方藥組成不同者按多方統計。

1.2.4 中藥統計 方劑中基本組成及其加減藥物均予統計。藥物名稱、功能分類、性味歸經參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》所錄藥物進行歸類。藥物別稱參照中國知網所錄文獻進行歸類、區分。

1.2.5 數據錄入 運用EXCEL2003對統計所得數據進行統計、整理、審核后,將EXCEL數據上傳至古今醫案云平臺(V2.2.3)。

1.2.6 數據分析 運用古今醫案云平臺(V2.2.3)中的數據挖掘分析模塊分析經規范化處理后的數據,含統計分析(中藥頻次、藥物的四氣、五味、歸經、功效)、關聯分析、聚類分析、復雜網絡分析。

2 結果

2.1 藥物統計

共錄入中藥208味,總用藥頻次為1 634,按照藥物出現頻次由高到低排列依次為熟地黃、淫羊藿、骨碎補、當歸、杜仲。見表1。

表1 藥物頻次

2.2 藥物四氣、五味、歸經統計

其中,四氣以溫平為主,五味以甘苦居多,歸經以肝、腎、脾為主。見圖1、圖2、圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經分布

2.3 藥物功效統計

以強筋骨、補肝腎、祛風濕、補腎陽為主,這與骨質疏松的治療原則契合。見表2。

表2 藥物功效頻次

2.4 中藥配伍分析

2.4.1 中藥配伍的關聯分析 采用古今醫案云平臺集成的關聯分析方法對168首處方的中藥配伍規律進行分析。設定置信度為0.6,支持度為0.1,得到的結果按提升度由高到低進行排列,結果見表3。由表3可見所有中藥配伍提升度均大于1,說明存在正相關性且有意義。排名前3的中藥組合為:枸杞子、山藥-山萸肉;枸杞子、山萸肉-山藥;山藥、熟地黃-山萸肉。結果意義解讀:如枸杞子、山藥-山萸肉的置信度為0.85,表明在所有處方中,以枸杞子、山藥出現為前提,山萸肉同時出現的概率是0.85。支持度為0.1,表明枸杞子、山藥-山萸肉在所有處方中同時出現的概率為0.1,提升度為3.04,指枸杞子、山藥-山萸肉具有相關性。

表3 關聯規則分析

2.4.2 中藥聚類分析 采用古今醫案云平臺已有的層次分析方法對中藥進行聚類分析,設定前10個中藥進行聚類,距離類型選擇歐氏距離,聚類方法選擇最長距離法。結果表明:前10個中藥首先分成4類,熟地黃為第1類,補骨脂、淫羊藿、骨碎補為第2類,杜仲、當歸為第3類,黃芪、茯苓、山萸肉、枸杞子為第4類。第2類和第1類可合并為一大類,第3類和第4類可合并為一大類。其次,每2類可細分為2小類,第4類可分為3小類,見圖4。

圖4 藥物聚類分析

2.4.3 復雜網絡分析 采用古今醫案云平臺數據分析挖掘模塊中的復雜網絡分析,獲取治療糖尿病醫案中治療采用的核心方藥組成,見圖5。結果顯示其藥物組成為:熟地黃、杜仲、山藥、補骨脂、骨碎補、肉蓯蓉、黃芪、山萸肉、淫羊藿、丹參、當歸、枸杞子、茯苓、白術。因此,核心方藥組成可認為是右歸丸加減而來。

圖5 藥物復雜網絡(邊權重為300)

3 討論

在中醫學中,骨質疏松癥屬于“骨痿”“骨痹”“骨弱”“骨極”“虛勞”等范疇。從病因看:“姚(廿三歲),精血損傷骨痿,庸醫都以辛苦藥酒,病不能去,反傳胃口。無治病捷徑,理胃為先。倉廩湯”(出自《徐批葉天士晚年方案真本》卷下),說明骨痿主要是由于精血損傷所致。《黃帝內經·素問》云:“腎氣熱則腰脊不舉,骨枯而髓滅,發為骨痿”;《黃帝內經·素問·六節藏相論篇第九》云:“腎者……封藏之本,精之處也,其華在發,其充在骨”;《血證論》言:“于體主骨,骨痿故屬于腎”;《素問·上古天真論》言:“七八,肝氣衰,筋不能動……腎臟衰,形94體皆極……五臟皆衰,筋骨懈墮”;《素問·痿論》云:“脾主身之肌肉,脾健則四肢強勁”“陽明者,五臟六腑之海,主潤宗筋,宗筋主束骨而利機關也”。由此可知,中醫理論認為,骨質疏松癥的關鍵病機是腎虛骨骼失養為本,脾弱肝虛為標。

本研究收集了CNKI有關中醫藥治療腎陽虛證骨質疏松癥的有效處方,通過古今醫案云平臺對其組方思路及用藥特點進行分析。藥物頻次排前5位的中藥為熟地黃、淫羊藿、骨碎補、當歸、杜仲,功效以強筋骨、補肝腎、祛風濕、補腎陽為主,熟地黃在所有處方中出現的頻次為80次,占比47.62%,其次是淫羊藿、骨碎補。熟地黃性溫味甘,具有益精填髓、滋補陰血的功效。研究發現,熟地黃中含有的梓醇、地黃苷等成分可減少骨丟失從而起到抗骨質疏松的作用[2],熟地黃中的梓醇[3]在某種程度上對體外培養SD大鼠成骨細胞有較明顯的增殖、分化及成骨作用。淫羊藿又名仙靈脾,李中梓《雷公炮制藥性解》云:仙靈脾入腎,而主絕陽之證,其為補也明甚。其性味辛甘、溫,入肝、腎經,具有補腎壯陽、祛風除濕之效。《素問·生氣通天論篇第三》述及:“……因而強力,腎氣乃傷,高骨乃壞。凡陰陽只要,陽密乃固……”,由此可見,腎主骨生髓,腎虛尤其是腎陽虛極大程度影響著骨質疏松癥的發生發展。《藥性論》記載骨碎補“主骨中毒氣,風血疼痛,五勞六極,口手不收,上熱下冷”,骨碎補味苦溫,歸肝腎經,具有療傷止痛、補腎強骨、消風祛斑的功效[4]。現代藥理學研究發現,骨碎補中的黃酮、三萜等成分在抗骨質疏松、促進骨折損傷修復、抗關節炎等方面發揮著極其重要的作用[5]。研究表明,骨碎補中的黃酮對骨質疏松的超微結構和脯氨酸羥化程度有改善作用[6]。《神農本草經》記載當歸“味甘,溫,主咳逆上氣,溫虐,寒熱”,具有活血補血、調經止痛、潤腸通便的功效。研究表明,生當歸及其不同炮制品通過恢復谷胱甘肽代謝通路、多種氨基酸及核苷酸代謝的補血機制干預血虛[3]。實驗證實,一定濃度范圍的當歸多糖可促進體外人成骨細胞增殖,這也為治療骨質疏松癥提供理論依據[7]。

從藥物四氣、五味、歸經統計可看出,四氣以溫平為主,五味以甘居多,主要入肝、腎、脾經。《黃帝內經》云:寒者熱之,熱者寒之。對于腎陽虛證骨質疏松癥,其本質是腎虛,久病損及陰陽,最先受損的是腎陽,故選用溫性藥物,可補益腎陽;甘味藥物能補、能和、能緩,可最大程度鼓動陽氣,充養全身,既可補益腎陽,又可緩解因腎精不足而致筋骨失養產生的疼痛感。《醫經精義》云:“腎藏精,精生髓,故骨者,腎之合也”,腎精充足,則骨髓充盈,骨骼充實有力;脾主肌肉,脾氣健運,方能營養肌肉,充養骨髓;肝藏血,腎藏精,精血同源,促進“腎主骨”,《素問·五氣生成篇》載:“肝之合筋也,其榮爪也”,骨之余為爪,肝氣充足與否,直接關系筋膜是否堅韌,肝主疏泄,可助脾之運化,促進氣血生化。

中藥配伍的關聯分析表明,臨床應更多關注枸杞子、山藥、山萸肉、熟地黃等藥物之間的配伍使用,枸杞子(補陰藥)、山藥(補氣藥)-山萸肉(收澀藥);枸杞子、山萸肉-山藥;山藥、熟地黃(補血藥)-山萸肉是關聯強度較大的前3對組合,上述藥物通過相須、相使達到補益肝腎、強筋健骨的功效,其中“枸杞子、山藥-山萸肉”藥對排在首位,兼顧補益和收澀之功。

通過中藥聚類分析可知,第1組為熟地黃,熟地黃可補益肝腎,其主要通過促進骨形成,抑制骨量丟失,使破骨細胞與成骨細胞之間達到動態平衡,進而起到抗骨質疏松的作用[8],有實驗發現,熟地黃通過抑制骨破壞,從而延緩去卵巢大鼠骨量丟失,從而防治骨質疏松癥[9]。第2組為補骨脂、淫羊藿、骨碎補,補骨脂性辛、大溫,白飛霞《方外奇方》云:“破故紙(補骨脂)屬火,收斂神明,能使心包之火與命門之火相通,故元陽堅固,骨髓充實……”,輔以淫羊藿補腎陽、骨碎補續折傷補骨碎。第3組為杜仲、當歸,杜仲可溫補腎陽、強壯筋骨,當歸活血補血,二者合用,腎陽推動精血運行,對于治療腎虛血瘀型骨質疏松癥療效顯著。第4組為黃芪、茯苓、山萸肉、枸杞子,黃芪為補氣要藥,“氣為血之帥,血為氣之母”,骨質疏松癥與腎虛、脾虛密切相關。脾虛無法運化水谷,故后天之精不能滋養先天之腎精,以致筋骨失養,促成骨質疏松形成,運用黃芪契合骨質疏松癥補脾益氣的基本法則。現代研究表明,黃芪內的活性成分可直接參與骨代謝,還間接通過消化系統、循環系統、內分泌系統等影響骨微環境,調節骨代謝[10]。茯苓健脾滲濕,為淡滲利濕之品,其性味甘平,平補陽氣,可健脾、生氣、生血,進而鼓動機體陽氣充養全身。山萸肉收澀固脫,枸杞子補益肝腎,一補一收,加強固益腎精的功效,從而充養筋骨。

通過復雜網絡分析可知,核心方藥組成為熟地黃、杜仲、山藥、補骨脂、骨碎補、肉蓯蓉、黃芪、山萸肉、淫羊藿、丹參、當歸、枸杞子、茯苓、白術,可以認為是右歸丸加減而成,主要功效是溫補腎陽、填精益髓。右歸丸出自張景岳《景岳全書·卷五十一》,言其:“此益火之劑也,凡命門之陽衰陰勝者,宜此方加減主之”。近年來,在對體外培養的細胞和動物實驗研究中發現,右歸丸在無抑制Sclerostin蛋白表達作用下對成骨細胞有促增殖作用[11]。現代研究表明,運用右歸丸加減治療骨質疏松癥,骨吸收指標明顯下降,骨形成指標降低,骨密度較治療前增高,具有顯著抗骨質疏松作用[12]。高舉會等[13]發現,右歸丸可以誘導BMSCs內Shh、Ptc、Gli1蛋白的表達從而有效治療骨質疏松。

本研究運用古今醫案云平臺分析治療腎陽虛證骨質疏松癥用藥規律,從數據信息化角度展現,以多維度數據形式將治療骨質疏松癥的辨證思想及用藥規律等隱性知識顯化[14]。基于古今醫案云平臺總結出治療腎陽虛證骨質疏松癥用藥以強筋骨、補肝腎、祛風濕、補腎陽為主,藥物歸經以肝、腎、脾為主,充分體現了肝腎虧虛為主的辨證思想。基于腎陽虛證方藥分析,能夠對改善骨質疏松在一定程度上發揮臨床指導作用,但本研究也存在著腎陽虛證型規范運用的局限性、數據挖掘時間跨度偏小等不足,因而本研究結果僅作為參考。