急性缺血性卒中靜脈溶栓后腦出血的危險因素及臨床特點分析

孫 瑜,魏愛宣，徐忠信

(1.吉林市中心醫(yī)院 神經內科，吉林 吉林132011;2.吉林大學中日聯誼醫(yī)院 神經內科，吉林 長春130033)

靜脈溶栓(IVT)仍是目前公認最為有效的治療急性腦梗死的措施之一，IVT后腦出血，包括腦梗死區(qū)出血轉化及梗死病灶外異位出血，發(fā)生率較低，卻是非常嚴重的并發(fā)癥。本文通過統(tǒng)計分析吉林市中心醫(yī)院近年來應用阿替普酶IVT后發(fā)生顱內出血(ICH)的病例，總結可能與急性缺血性卒中靜脈溶栓出血相關的危險因素，分析臨床特點、影像學分型及預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象2017年1月-2020年1月吉林市中心醫(yī)院神經內科急診綠色通道靜脈溶栓患者共876例，選取腦出血患者26例，男性17例，女性9例，在876例患者中隨機選取病房89例非腦出血患者為對照組，男64例，女25例，兩組在性別比、年齡方面無統(tǒng)計學差異(P>0．05)。IVT患者的治療標準及排除標準遵循2018版《中國急性缺血性卒中診治指南》。IVT方法：急性缺血性卒中(AIS)在0-4.5 h根據病情給予0.6-0.9 mg/kg阿替普酶(atPA)的劑量。入選標準：①年齡>18歲；②確診為AIS；③在癥狀出現4.5 h內開始溶栓。剔除標準：①橋接介入治療及術后出血患者；②IVT 24 h內未復查頭部CT或MR的患者；③接受尿激酶溶栓治療。④IVT 24 h復查頭部CT無出血，超過24 h后出現(ICH)的患者。

1.2 資料①一般情況：性別、年齡。②危險因素：高血壓、糖尿病、房顫、既往腦梗病史死。③臨床特點：給藥前NIHSS評分、發(fā)病到溶栓時間、溶栓藥物用量、發(fā)生出血時間。④化驗檢查：溶栓前血小板計數、纖維蛋白原計數。⑤ICH影像分型：溶栓后復查CT后給予分型。⑥預后情況：在發(fā)病90 d給予隨訪并評估MRS，MRS≤2分被視為預后良好，MRS≥3分被認定明顯致殘，MRS 6分為死亡，明顯致殘及死亡者視為預后不良。

1.3 ICH時間劃分及ICH分型定義出血時間劃分：術中即刻至溶栓后1 h時，2-6 h，7 h-1 d內。出血分型采用ECASS分型為主，Heidelberg分型補充，具體分為：①腦梗死區(qū)腦實質出血：HI1型，沿梗死灶邊緣小點狀出血，無占位效應；HI2型，梗死區(qū)內片狀或多個融合的點狀出血，也無占位；PH1型指ICH血腫<梗死面積30%，可見輕度占位效應；PH2型指ICH血腫>梗死面積30%，出血量較大，顯示明顯占位效應；②蛛網膜下腔出血；③非梗死病灶的異位出血。

2 結果

2.1研究分析出血組和非出血組的臨床資料，分析atPA靜脈溶栓后出現ICH可能相關的危險因素。本中心2017年1月-2020年1月急診腦卒中綠色通道靜脈溶栓共876例，排除尿激酶溶栓出血、橋接術后出血及溶栓24 h后出血的患者，共納入腦出血患者26例為研究組，隨機選取靜脈溶栓未發(fā)生出血的89例患者為對照組，對年齡、性別、高血壓、糖尿病、心房顫動、既往腦梗死、基線NIHSS評分、溶栓時間、溶栓藥物用量、溶栓前血小板計數、纖維蛋白原計數進行單因素分析，顯示房顫可增加靜脈溶栓出血的風險(詳見表1)。

2.2研究溶栓后腦出血患者預后與出血時間、出血轉化各亞型的比例情況。26例ICH患者中有5例預后良好，9例明顯殘疾，12例死亡(明顯致殘及死亡均認為預后不佳共21例)。在溶栓過程中至溶栓后1 h內出血者14例(53.8%)，2 h-6 h出血患者為6例，7 h-24 h出血患者為6例，包括預后不佳患者中有12例(57.1%，明顯致殘4例，死亡8例)腦出血發(fā)生在溶栓過程中至溶栓后1 h內(見表2)。按出血影像學分型顯示，HI1-2型共2例，PH1型共2例，PH2型共10例，SAH型共4例，梗死異位出血共8例。其中預后不佳患者中有10例(47.6%)PH2和7例(33.3%)梗死異位出血(見表3)。說明溶栓過程中至溶栓后1 h內出血患者、PH2和異位出血類型患者預后均差。

表2 出血時間與預后(n,%)

表3 出血分型與預后(n,%)

3 討論

急性缺血性卒中(AIS)應用阿替普酶(atPA)靜脈溶栓(IVT)后出現顱內出血(ICH)是靜脈溶栓治療的一種嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率約2.7%[1]，本院ICH發(fā)生率約2.9%，與其研究相似。既往有文獻報道ICH的可能危險因素，包括IVT前NIHSS較高、年齡較大、高血壓病史和高血糖[2-3]，出血的類型和出血量多少等，被認定可能與ICH發(fā)生的有關[4]。然而近年國外研究者通過校正了幾個可能相關因素變量后發(fā)現，年齡>80歲和≤80歲的患者ICH發(fā)生率無明顯區(qū)別[5]，并發(fā)現NIHSS評分工具用于AIS嚴重程度評估的存在局限性，提示ICH的發(fā)生在一定程度內不一定與NIHSS評分存在正相關[6]。本研究有4例患者醫(yī)生使用了小劑量(0.6 mg/kg),2例使用(0.7 mg/kg)atPA也發(fā)生了ICH，說明低劑量溶栓藥物同樣可引起腦出血，兩組間在溶栓藥物劑量上無明顯差異。有學者提出AIS在IVT治療中及治療后24 h內的高血壓可能會引起ICH的發(fā)生[7],盡管如此，本文顯示出血組與非出血組高血壓比率在統(tǒng)計學上無顯著性差異，并發(fā)現糖尿病、既往腦梗死病史、發(fā)病至溶栓時間、溶栓前血小板數量均在兩組間無明顯差異。雖然多中心研究提示接受IVT的合并房顫的患者比未接受IVT的患者預后更好，而在本研究中提示房顫是溶栓后ICH發(fā)生的危險因素，可能因為房顫引起心源性栓子阻塞顱內大血管[8]或中度血管(MCA-M2、ACA-A2、PCA-P2及遠端)[9],房顫發(fā)生ICH可能有很多因素，房顫發(fā)生AIS側支循環(huán)的建立更差，血腦屏障破壞更早，甚至存在房顫栓塞導致腦動脈再閉塞，引起梗死體積增大等可能性[10]。

有文獻統(tǒng)計，atPA給藥后ICH發(fā)生多在12 h內[11]，本研究表明在發(fā)生ICH患者中，以溶栓即刻-1 h發(fā)生ICH數量最明顯，其預后較差，故建議溶栓后1-12 h內復查頭部CT可能對密切監(jiān)測患者出血等不良事件更有指導意義。本研究還顯示ICH出血類型以PH2及異位出血發(fā)生率高，且預后差，這些患者可能存在多個腦微出血病灶及腦白質疏松，甚至腦淀粉樣蛋白沉淀等因素。本研究數據有一定的局限性，未對發(fā)生ICH的所有患者早期復查纖維蛋白原水平。ICH患者可能存在atPA治療后早期纖維蛋白原降解凝血病的可能，此類患者atPA治療后2 h內纖維蛋白原水平下降相對明顯，患者出血發(fā)生率(包括梗死病灶內出血及異位出血)顯著增高，纖維蛋白原早期降解可能是ICH風險的獨立危險因素[12]。據此，建議靜脈溶栓高風險患者治療后可考慮復查血纖維蛋白原下降程度，必要及時輸注冷沉淀改善ICH預后。

本研究顯示，ICH是AIS靜脈溶栓引起的一種非常嚴重并發(fā)癥，危險因素可能與房顫有關性更大，溶栓過程中至溶栓后1 h內發(fā)生顱內出血比例較高、預后不佳，預后不佳患者中以PH2和異位出血類型為主。故臨床IVT治療時，篩選房顫患者需平衡溶栓獲益及風險，必要溶栓后提前復查頭部CT、盡早識別出血風險高?；颊?，降低殘疾及死亡率。