針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的網狀meta分析

趙丹 單寶玉 耿曉

1遼寧省綏中縣醫院康復科 125200；2中國人民解放軍北部戰區總醫院中醫科，沈陽125200

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種運動系統常見疾病，臨床表現以關節僵硬、腫大、膝關節疼痛、影響膝關節軟骨的結構和功能活動為主，與代謝、遺傳、生化和生物力學因素有關［1］，但尚未明確該病的病因與發病機制。據統計，全世界大約有2.5 億人（3.6%的人口）患有KOA［2］。在中國，KOA 患病率為8.1%，且患病率隨年齡增長而增加［3］，60 歲以上老年人中有癥狀的 KOA 人數達 1 500 萬［4］。相較于藥物治療，針灸與康復療法結合對本病進行干預是臨床康復科室最常見且有效的治療方法［5］。但由于目前臨床治療方案多樣，對于KOA 不同的針灸結合康復療法方式都有其優勢與劣勢［6-9］。因此，本研究采用網狀meta 分析比較不同針灸結合康復療法對KOA 的有效性，以期為本病的臨床治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 比較不同針灸結合康復療法治療KOA的隨機對照研究。

1.1.2 研究對象 納入研究對象均被臨床診斷為KOA，有明確的國內外KOA 的診斷標準，包括但不限于中華人民共和國衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》、中華骨科學會所頒布的相關診斷標準、美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）提出的相關標準。患者性別、年齡、種族不限。

1.1.3 干預措施 治療組干預措施為針灸與康復療法聯合，對照組干預措施為針灸、康復療法或西藥。

1.1.4 結局指標 不同干預措施對KOA 治療的總有效率，且文獻有明確的有效性評價標準。

1.1.5 排除標準 ⑴非隨機對照試驗（RCT）研究，如綜述、會議論文、信件等；⑵若有研究為重復發表，選擇最新發表研究；⑶研究設計缺乏嚴謹性、不合理；⑷無明確診斷標準和療效評價標準；⑸無所需結局指標且干預不合理的研究；⑹多種針灸療法聯合其他療法（針灸療法只能為單一的針灸治療，不能含有2 種針灸治療方法，如電針聯合浮針，將會被排除）；⑺非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBM）、萬方數據庫（WanFang Data）、重慶維普中文科技數據庫（VIP）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 中公開發表的KOA 患者使用針灸與康復療法聯合進行治療的相關文獻，檢索時間為各數據庫建庫至2021 年1 月1 日，限定納入語種為中文和英文的文獻。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括knee osteoarthritis、 acupuncture、 rehabilitation、 randomized controlled trial 等；中文檢索詞包括膝骨性關節炎、針灸、康復、隨機對照試驗等。等。以PubMed 為例，其具體檢索策略如下。

（ （ （ （ （"Osteoarthritis， Knee" ［Mesh］ ） OR（（（（（（Osteoarthritides，Knee［Title/Abstract］）OR Knee Osteoarthritides［Title/Abstract］）OR Knee osteoarthritis［Title/Abstract］）OR Osteoarthritis Of Knee［Title/Abstract］）OR Knee OA［Title/Abstract］）OR KOA［Title/Abstract］）））AND（ （"Acupuncture Therapy" ［Mesh］ ） OR（（（（（（（（（（（Acupuncture Treatment［Title/Abstract］）OR Acupuncture Treatments［Title/Abstract］） OR Treatment，Acupuncture［Title/Abstract］） OR Therapy， Acupuncture［Title/Abstract］）OR Pharmacoacupuncture Treatment［Title/Abstract］） OR Treatment， Pharmacoacupuncture ［Title/Abstract］ ） OR Pharmacoacupuncture Therapy ［Title/Abstract］ ） OR Therapy， Pharmacoacupuncture ［Title/Abstract］）OR Acupotomy［Title/Abstract］）OR Acupotomies［Title/Abstract］）OR electroaupuncture［Title/Abstract］）））AND（（（（"Rehabilitation"［Mesh］）OR "Physical Therapy Modalities"［Mesh］））OR（（（（（physical therapy techniques［Title/Abstract］）OR exercise therapy［Title/Abstract］）OR motortherapy［Title/Abstract］） OR Rehabilitation Exercises［Title/Abstract］） OR muscle training［Title/Abstract］）））AND（（"Randomized Controlled Trial"［Publication Type］）OR（（（Random［Title/Abstract］）OR Randomized［Title/Abstract］） OR Randomly［Title/Abstract］））Filters：from 1992-2021.

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要如下：⑴納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表雜志和時間等；⑵研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；⑶干預措施的具體細節、隨訪時間等；⑷偏倚風險評價的關鍵要素；⑸所關注的結局指標和結果測量數據，臨床有效性等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2 名評價員按照Cochrane 手冊針對RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險［10］。

1.5 統計分析 采用Stata 14.2 軟件結合metan/mvmeta/network 數據包［10］完成統計學處理。二分類效應量選用比值比（odds ratio，OR）；計算OR的95%置信區間（confidence interval，CI）。網狀meta 分析采用一致性模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。不一致性檢驗采用節點劈裂法（node-splitting method），若P＞0.05 則表示沒有證據證明直接比較和間接比較存在不一致性。針對研究的結局指標評估每個干預措施的療效值的曲線下面積概率值（Surace under the cumulative ranking probabilitie，SUCRA），SUCRA 值越大，排序越靠前，成為最佳干預措施的概率越大。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢出相關文獻1 083 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入23篇文獻，英文文獻1篇，中文文獻22篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 最終納入的23 篇研究中4 個研究為三臂研究，其余均為雙臂研究，發表年份范圍為2006—2021 年。23 篇研究共納入KOA 患者2 062 例，納入的干預措施共15 種，包括針刺+康復+理療、針刺+康復、針刺+理療、溫針灸+康復、溫針灸+理療、電針+康復、電針+理療、針刀+康復、康復+理療、針刺、電針、溫針灸、康復、理療、西藥。

納入研究的風險偏倚評價如下。⑴隨機序列產生不當導致的選擇性偏倚：納入的23 個研究中，9 個研究提及使用隨機數字表法，2 個研究提及使用計算機隨機號，2 個研究提及使用密封信封法，1 個研究提及分層隨機，1 個研究提及使用簡單隨機的方法產生隨機序列，故評估為“低風險”；其余研究均只提及隨機，評估為“不清楚”。⑵隨機序列隱藏不當產生的選擇性偏倚：有2 個研究使用密封信封法進行分配隱藏，1 個研究提及實施過程中注意分配隱藏，故評估為“低風險”；其余研究均未提及，評估為“不清楚”。⑶實施偏倚：1個研究提及使用單盲法，評估為“低風險”；其余研究未提及盲法的實施，評估為“不清楚”。⑷檢測偏倚：有2 個研究提及對結果評價者實施盲法，評價為“低風險”；其余研究未提及對結果評價者實施盲法，評估為“不清楚”。⑸隨訪偏倚：有3 個研究提及脫落但均未進行意向性分析，評估為“高風險”；其余研究均沒有不完整數據，故評價為“低風險”。⑹報告偏倚：所有研究均無法獲取研究實施方案，不能判斷是否存在選擇性報告情況，故評估為“不清楚”。⑺其他來源的偏倚：所有研究均無法判斷是否存在其他影響結果的偏倚來源，故評估為“不清楚”。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2、3。

圖2 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻偏倚風險圖

2.3 meta分析結果

2.3.1 證據網絡 23項研究的結局指標涉及治療有效率，包括15 種干預措施，分別是針刺+康復+理療、針刺+康復、針刺+理療、溫針灸+康復、溫針灸+理療、電針+康復、電針+理療、針刀+康復、康復+理療、針刺、電針、溫針灸、康復、理療、西藥。除電針、電針+康復和針刀+康復外，其他干預措施均形成了閉合環。15 種干預措施，可形成105 個不同的兩兩比較。納入的23項研究共存在24個直接比較，剩余81 個研究無直接比較證據，其療效結果將由網狀meta 分析間接比較產生。證據網絡圖中的1 個節點代表1 種干預措施，節點的大小代表研究中包含該干預措施的數量，節點與節點之間有連線，表明2 種干預措施有直接比較證據，若無連線則表明無直接比較證據，連接2 個節點間線的粗細代表2 種干預措施間納入文獻數量的多少，線越粗代表納入的文獻越多。納入的23 項RCT 研究15 種干預措施的證據網絡圖，見圖4。

圖3 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻偏倚風險總結圖

圖4 不同干預措施治療膝骨性關節炎有效率證據網絡圖

表1 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻的基本特征

2.3.2 不一致性檢驗結果 一致性模型與不一致性模型檢驗結果P=0.754，說明一致性檢驗較好。環不一致性檢測（loop inconsistency）結果顯示：不一致因子IF 介于0.14～3.31，95%CI下限均為0，說明各閉環一致性較好；局部不一致性檢驗結果顯示：P＞0.05，說明局部不存在不一致的情況。見圖5。

圖5 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻環不一致性檢驗（A）與局部不一致性檢驗(B)

2.3.3 效應量合并結果 基于網狀meta的定量化分析可知，針灸與康復療法治療KOA 臨床療效最佳的干預措施為電針+理療（表2）。電針+理療、溫針灸+理療、溫針灸+康復、針刺+理療、針刺+康復+理療、針刺+康復共6 種干預措施的有效率優于西藥，其中電針+理療比西藥：OR=20.09，95%CI（2.32，174.34）；溫針灸+理療比西藥：OR=16.41，95%CI（1.64，163.81）；溫針灸+康復比西藥：OR=8.58，95%CI（3.29，22.36）；針刺+理療比西藥：OR=8.86，95%CI（1.64，48.00）；針刺+康復+理療比西藥：OR=4.67，95%CI（1.88，11.62）；針刺+康復比西藥：OR=4.72，95%CI（1.58，14.09）。電針+理療、溫針灸+理療、溫針灸+康復、針刺+理療、針刺+康復+理療、針刺+康復共6 種干預措施的有效率優于針刺，其中電針+理療比針刺：OR=15.46，95%CI（1.91，125.27）；溫針灸+理療比針刺：OR=12.63，95%CI（1.35，118.22）；溫針灸+康復比針刺：OR=6.60，95%CI（2.17，20.05）；針刺+理療比針刺：OR=6.82，95%CI（1.38，33.81）；針刺+康復+理療比針刺：OR=3.59，95%CI（1.07，12.06）；針刺+康復比針刺：OR=3.63，95%CI（1.53，8.61）。電針+理療和溫針灸+康復2 種干預措施的有效率優于康復，其中電針+理療比康復：OR=13.99，95%CI（1.29，151.08）；溫針灸+康復比康復：OR=5.97，95%C（I1.80，19.76）。電針+理療、溫針灸+康復、針刺+康復+理療3 種干預措施的有效率優于康復+理療，其中電針+理療比康復+理療：OR=12.45，95%CI（1.14，136.15）；溫針灸+康復比康復+理療：OR=5.32，95%CI（1.90，14.86）；針刺+康復+理療比康復+理療：OR=2.89，95%CI（1.12，7.51）。電針+理療和溫針灸+理療2 種干預措施的有效率優于電針，其中電針+理療比電針：OR=8.97，95%CI（1.02，79.22）；溫針灸+理療比電針：OR=7.33，95%CI（2.05，26.21）。其余干預措施間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表2 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻有效率網狀meta分析效應量合并結果

2.3.4 SUCRA 排序 SUCRA 的范圍在 0～100 之間，越接近100，則說明該干預措施排名越靠前，療效越好。SUCRA 排序結果：電針+理療＞溫針灸+理療＞溫針灸+康復＞針刺+理療＞電針+康復＞理療＞針刺+康復+理療＞針刺+康復＞溫針灸＞針刀+康復＞電針＞康復+理療＞康復＞針刺＞西藥，其中電針+理療為最佳干預措施。見表3。

表3 膝骨性關節炎各干預措施的SUCRA、PrBest、MeanRank

2.3.5 發表偏倚和小樣本效應 從繪制出的比較-校正漏斗圖（圖6）可看出，校正輔助線與中線基本垂直，其中的彩色散點以紅色標線X=0 為界左右對稱地分布在其周圍，且分布在漏斗圖的中下部，說明不存在明顯小樣本效應或發表偏倚。

圖6 納入的23篇針灸聯合康復療法治療膝骨性關節炎有效性的文獻比較-校正漏斗圖

3 討 論

通常臨床醫生和患者在決策時，會從多個干預措施中選擇最佳治療方案。隨著干預方案種類增多，選擇種類也就增多，也就增加了臨床決策難度。理想情況下，臨床決策的首選是直接比較多個干預措施的系統評價/meta 分析，但許多系統評價/meta 分析一般只比較2 種干預措施，且系統評價/meta 分析和隨機對照試驗不能比較同一疾病或狀況的所有干預措施的療效，當2 種干預措施間不存在直接比較時，就無法評估兩者的有效性和安全性，而網狀meta分析的出現則相對較好地解決了這個問題。網狀meta分析是基于傳統meta 分析形成的，通過直接比較與間接比較相結合的方式，對多種干預措施的療效進行比較，量化選出最佳治療方案［34］。

通過閱讀全文篩選文獻時，發現大部分研究者對隨機序列的產生方法僅用“隨機”“隨機分組”等詞簡單描述，無法判斷是否真正采用隨機分組、方法是否正確。在納入的23 篇文獻就有 8 篇描述為“隨機”［11-12，19-20，23，31-33］。同時，在篩選過程中發現部分研究者對隨機化的概念并不明確，不能正確使用描述隨機序列產生的語言，而使用了錯誤的隨機分組描述，比如按入院先后順序、住院號、出生日期等。納入的文獻中僅1 篇報告了樣本量估算［28］，其余均未提及樣本量估算。不同RCT 的樣本量大小從26～120 不等。缺乏正確的樣本量估算或樣本量小，將導致RCT 的檢驗效能降低，正確的樣本量估算可避免檢驗效能過低而出現假陰性結果，以及不必要的人力物力的浪費，保證研究結果的真實性和可靠性，是RCT研究的重要內容。對于分配的報告，僅有 3 篇提到了隱藏分組及密閉信封實現分組隱藏［21，24，28］。分組隱藏是指對產生的隨機序列進行隱藏，研究者和受試者雙方均不知干預措施的分配，可避免選擇性偏倚的發生。若分組隱藏不充分，療效可能會被夸大，從而影響結果的真實性。臨床研究中為減少實施偏倚和測量偏倚，對研究者、受試者及結局評價者施盲。由于針灸操作的特殊性，研究大多存在實施偏倚。正確使用盲法的研究，多為對結局評價者進行施盲，以避免測量偏倚的出現，保證結果的真實性。對于結局數據完整性的評價指是否明確報告了脫落和隨訪情況及原因或意向性分析（intention-to-treat，ITT）。納入研究中有 3 項研究提及脫落但未進行意向性分析［21，26，28］，可能造成隨訪偏倚。

基于網狀meta 分析和排序結果，針灸與康復療法聯合治療的有效率高于西藥、單一針灸療法、單純康復療法，并且治療KOA 有效率最高的療法為電針+理療。電針的穴位選取內膝眼、外膝眼（犢鼻）、陽陵泉、陰陵泉、鶴頂、丘墟及膝關節內側股骨內側髁附近的阿是穴，理療主要采用超聲波療法。金新［35］的研究認為，電針聯合理療治療KOA 具有鎮痛、消除炎性介質、促進關節軟骨修復、改善肌力的作用。實驗研究發現，電針急性佐劑性關節炎大鼠的單側或者雙側足三里均能促進大鼠下丘腦釋放β-內啡肽與腦啡肽，而作為內源性阿片肽的β-內啡肽與腦啡肽能夠起到顯著的鎮痛作用［36］，電針通過調控 Wnt/β-catenin 信號通路，降低MMP-13 的表達，減少炎性因子IL-1β 的生成，從而抑制軟骨基質的降解和軟骨細胞的凋亡，改善軟骨形態結構［37］。超聲波可能是通過抑制軟骨、滑液、滑膜血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）的表達來延緩軟骨退變以及減輕滑膜、滑液炎癥，從而起到治療KOA的作用［38］。

本系統評價存在一定的局限性：⑴由于納入文獻的結局指標不一，因此僅對提取的有效率數據進行網狀meta 分析，而未對目測類比評分（VAS）、麥克馬斯特大學骨關節炎調查量表（WOMAC）評分等量化指標分別進行直接和間接比較，因此未能得到不同干預措施在不同結局指標上對比的優劣；⑵在篩選納入文獻時需要對所采取的干預措施、樣本量、文獻質量以及異質性等方面優先進行考慮，可能遺漏了其他有效的干預措施，影響分析結果，故結果存在選擇性偏倚；⑶一些由于陰性結果而未發表的文獻可能會帶來發表偏倚。

因此，在未來的研究中，針對KOA 的不同針灸結合康復療法應開展更多高質量、大樣本的RCT，嚴格按照CONSORT2010聲明進行，注意隨機方法、隱藏分組、盲法實施及脫落隨訪等的信息報告，使RCT的結果更加可靠，從而為最佳的KOA 針灸結合康復方法的方案選擇提供更多的證據。