加味人參養榮湯對卵巢癌術后化療患者免疫功能、高凝狀態及Cox-2蛋白水平的影響

鄭 康，余 春

(衢州市人民醫院 中醫科，浙江 衢州 324000)

卵巢癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤，臨床癥狀缺乏特異性，70%患者因出現臨床癥狀而就診時已發展為中晚期卵巢癌，死亡率位居女性婦科惡性腫瘤第三位[1]。近年來國內卵巢癌發病率與病死率均逐漸升高。卵巢癌病機復雜，與遺傳、內分泌等因素相關，手術對于早期卵巢癌患者具有重要意義，術后輔助化療可提高中晚期患者的治療效果[2]。以順鉑為基礎的聯合化療方案是目前卵巢癌的主要化療方案之一，但化療藥物不良反應大，可損傷免疫功能，導致部分患者不得不中止化療。本病隸屬中醫“癥瘕”范疇，正虛為本，癌毒積聚為標，手術在切除腫瘤組織的同時還可損傷氣血，因此氣血虧虛型是卵巢癌患者術后的常見中醫證型，化療又可進一步損傷正氣，因此扶正固本具有重要意義。人參養榮湯是中醫治療氣血虧虛證的名方，具有益氣養血功效，本研究在人參養榮湯基礎上進行加減治療卵巢癌術后化療患者取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月—2019年3月因卵巢癌術后于衢州市人民醫院就診的92例患者(氣血虧虛型)為研究對象，按隨機數據表法分組。對照組46例，年齡39～70歲，平均(47.81±5.82)歲；癌癥分型：子宮內膜樣癌6例，黏液性癌16例，漿液性癌24例；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。觀察組46例，年齡37～69歲，平均(48.27±6.19)歲；癌癥分型：子宮內膜樣癌7例，黏液性癌16例，漿液性癌23例；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期21例，Ⅳ期13例。兩組患者一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。卵巢癌診斷標準[3]：乏力，腹部疼痛，月經不調，體重進行性降低，子宮附件超聲提示占位，經病理活檢證實。中醫氣血虧虛證型標準[4]：患者乏力，胃納差，大便溏，腹痛，面色萎黃或蒼白，舌淡，舌體胖大有齒痕，脈細沉。納入標準：①符合卵巢癌診斷標準，手術方案均為開腹術，初次接受化療者；②納入研究前均告知研究風險，知情同意者；③中醫證型屬氣血虧虛型者；④有輔助化療適應證者。排除標準：①受試藥物過敏者；②預計生存時間不足3個月者；③女性哺乳期或妊娠期者；④嚴重臟器功能障礙或合并其他惡性腫瘤者。本研究經醫院倫理委員會批準(審核批號：20160502)。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 0.9%氯化鈉注射液500 mL+135 mg/m2紫杉醇(海正輝瑞藥業，國藥準字H20059378)配伍靜滴，第1天；5%葡萄糖注射液500 mL+20 mg/m2順鉑配伍靜滴(齊魯制藥，國藥準字H37021358)，第1天至第3天；21天為1個周期，治療3個周期。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上聯合加味人參養榮湯，方由黃芪25 g、當歸10 g、白芍15 g、人參10 g、熟地黃20 g、遠志15 g、川芎10 g、茯苓15 g、制半夏10 g、陳皮10 g、甘草3 g組成。每日一劑，分兩次服用，每個化療周期首日開始同步使用，連續治療2周，共治療3個化療周期。

每次化療前均予鹽酸昂丹司瓊止嘔，同時予以抑酸護胃、水化、護肝等基礎治療，定期監測心電圖、肝腎功能、血常規等，根據輔助檢查結果選擇用藥。

1.3 觀察指標 比較2組患者治療前后的實驗室相關指標、療效和生活質量。①血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)腫瘤標志物指標，CD4+/CD8+、CD4+細胞、CD3+細胞水平，血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流變學指標；②取病變部位卵巢組織行石蠟包埋，免疫組化法測定Cox-2水平；③日常生活質量評分(KPS評分)情況，KPS評分>80分為生活自理，50～80分為生活半自理，<50分為依賴；④臨床療效[4]：卡氏評分提高>20分為顯著提高，提高10～20分為顯效，降幅或提高<10分為穩定，降低>10分為降低，總有效率=(顯著提高例數+提高例數)/總例數×100%；⑤不良反應(Ⅲ/Ⅳ級)情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應、腎功能異常、肝功能異常、周圍神經損傷。

2 結果

2.1 免疫功能比較 治療前，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，而觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后患者免疫功能比較Table 1 Comparison of immune function between the two

2.2 腫瘤標志物比較 治療前，兩組CA125、CA19-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CA125、CA19-9水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后患者腫瘤標志物比較Table 2 Comparison of tumor markers between the two

2.3 血液流變學指標比較 治療前，兩組纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述指標均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后患者血液流變學指標比較Table 3 Comparison of hemorheological indexes between the two

2.4 KPS評分比較 治療前，對照組KPS評分為(68.29±8.61)分，觀察組為(67.91±8.27)分，差異無統計學意義(t=0.716，P>0.05)。治療后，對照組KPS評分為(78.37±6.94)分，觀察組為(86.03±5.40)分，兩組KPS評分均增高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.5 Cox-2表達情況比較 治療前，對照組36例Cox-2表達陽性，觀察組35例Cox-2表達陽性，2組差異無統計學意義(χ2=0.119，P>0.05)。治療后，對照組Cox-2表達陽性為15例，觀察組Cox-2表達陽性為4例，兩組Cox-2表達陽性比例均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.6 臨床療效比較 觀察組總有效率為91.31%(42/46)，高于對照組的71.74%(33/46)，差異有統計學意義(χ2=5.845，P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

2.7 Ⅲ/Ⅳ級不良反應比較 觀察組Ⅲ/Ⅳ級不良反應總發生例數為15例，對照組為25例，觀察組總發生率(32.61%)低于對照組(54.35%)，差異有統計學意義(χ2=4.423，P<0.05)。見表5。

表5 兩組Ⅲ/Ⅳ級不良反應比較[n(%)]Table 5 Comparison of grade Ⅲ/Ⅳ adverse reactions between the two groups [n(%)]

3 討論

免疫力降低時機體免疫監視功能降低，使癌細胞大量增殖成為可能。化療導致免疫損傷，不但增加感染風險，還可增加復發風險，影響患者預后。林蘭娟等[5]研究發現，卵巢癌患者術后采用順鉑及紫杉醇聯合的化療方案，同時服用黃芪扶正湯，其CD3+、CD4+水平高于單用順鉑及紫杉醇聯合的化療，提示中藥聯合有助于減輕化療所致的免疫損傷。本研究結果顯示，治療后兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，但觀察組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均顯著高于對照組。

CA19-9是臨床上常見的Ⅰ型乳化糖系巖藻五糖，分布于胰腺、胰腺癌、卵巢、膽管上皮、胃、結直腸等組織，對于化療藥物敏感性預測、卵巢癌診斷及預后評估均具有重要意義。CA125源于上皮性卵巢癌抗原糖蛋白，對卵巢癌診斷敏感性高達80%。本研究結果顯示，治療后，觀察組CA125、CA19-9水平均顯著低于對照組，提示聯合應用加味人參養榮湯有助于降低腫瘤標志物水平。

研究表明，Cox-2在卵巢良性腫瘤中并不表達，但受到促癌劑、細胞因子影響可顯著升高，其過表達與惡性腫瘤密切相關[6]。Cox-2在許多實體腫瘤如肺癌、宮頸癌、乳腺癌等中均呈高表達，卵巢癌組織中Cox-2蛋白表達成倍增高，可誘導新生血管生成，其水平高于卵巢交界性腫瘤且與惡性腫瘤轉移發生風險呈正相關[7]。有研究[8]發現，卵巢轉移癌中Cox-2蛋白表達水平高于卵巢原位癌，且在新發灶及侵襲灶中更易檢測出Cox-2，其水平還與癌癥分期、預后密切相關。辛兵等[9]發現Cox-2抑制劑有助于縮小腫瘤體積，促進細胞凋亡，減少化療藥物耐藥。本研究結果顯示，治療后，觀察組Cox-2表達陽性比例顯著低于對照組。

腫瘤患者可存在微炎性反應狀態，導致IL-6等促炎性因子水平顯著升高，血小板功能活化，纖維蛋白原因此大量合成，從而引起高凝狀態[10]。卵巢癌細胞還可直接分泌IL-6從而加重炎癥反應，促進血小板生成素分泌，加重高凝狀態，而凝血物質與腫瘤細胞結合成瘤栓后可幫助癌細胞抵御人體免疫殺傷。本研究結果顯示，治療后觀察組纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平均明顯低于對照組，高凝狀態得到了有效改善。

中醫認為本病隸屬“癥瘕”“腹痛”等疾病范疇，正虛是發病的根本，正氣不足，邪毒外感，阻滯氣血，導致氣滯血瘀；寒凝內結，困阻陽氣，或濕熱瘀毒，日久不去而留滯成積，最終發為癥瘕。癌毒積聚又可消耗正氣，損傷氣血，加上金創術可進一步損傷氣血，因此患者常表現為氣血虧虛證。緩則治其本，中醫認為治療當以益氣養血為主，與化療藥物合用標本兼顧。加味人參養榮湯是結合臨床在中醫名方基礎上調整而來，方中人參具有補益肺脾、大補元氣、生津養血功效，為全方君藥；黃芪、茯苓均入脾胃經，其中茯苓化濕健脾，黃芪益氣健脾、固表，黃芪還入肺經，兩藥合用肺脾同調，促進宗氣生成；熟地黃益腎填精，養陰，白芍入肝經，具有養血柔肝止痛功效，可調和肝疏泄功能，與熟地黃合用肝腎同調，體現了“肝腎同源”；當歸養血補血，與黃芪合用氣血雙補，且具有活血功效，使補血也不滯，上述藥物合用為臣藥；遠志安神；陳皮理氣化濕，促進脾運恢復；制半夏燥濕化痰，散結消腫，與陳皮合用則化濕之力增；合為佐藥；甘草調和藥性。

觀察組聯合加味人參養榮湯，結果顯示治療后觀察組KPS評分顯著高于對照組，總有效率顯著高于對照組，觀察組不良反應發生率(Ⅲ/Ⅳ級)明顯低于對照組。加味人參養榮湯作用機制復雜，主要包括[11]：(1)加味人參養榮湯中的黃芪、人參等藥物可提高機體免疫力，半夏具有較強的抑制癌細胞復制作用；(2)益氣健脾方可預防骨髓抑制，改善胃腸道功能，預防免疫損傷，從而減輕化療不良反應；(3)加味人參養榮湯可抑制炎癥反應，抗氧化，改善高凝狀態，預防新生血管形成，是當前治療惡性腫瘤的重要思路，當然其作用靶點可能不局限于本研究，有待于進一步研究證實。

綜上，對于卵巢癌術后化療患者(氣血虧虛型)而言，聯合加味人參養榮湯可提高免疫功能，改善高凝狀態，提高生活質量和療效，降低不良反應發生。