Ⅲ型先天性食管閉鎖合并氣管軟化的早期診斷及臨床結(jié)局分析

夏 波 何秋明 李嘉驊 吳 強(qiáng) 王 哲 張思苑 呂俊健 鐘 微

先天性食管閉鎖（congenital esophageal atresia，CEA）伴或不伴食管氣管瘺是一種常見(jiàn)的先天性食管畸形，發(fā)病率為1∶4 000～1∶2 500。隨著近年醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，CEA的存活率明顯升高，達(dá)90%以上，但氣道問(wèn)題仍然是影響CEA患者中遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的主要因素，其中氣管軟化（tracheomalacia，TM）是CEA患者常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)合并癥，也是CEA患者晚期死亡的主要原因［1-7］。

TM是指由于氣管軟骨和（或）后膜結(jié)構(gòu)異常而引起的氣管塌陷加重，包括膜部縱向彈性纖維減少和（或）萎縮，或軟骨完整性受損而使氣道變得更軟、更容易隨著壓力的變化而塌陷［8］。有研究報(bào)道62%～90%的CEA患者合并TM，其中嚴(yán)重TM的患病率為11%～33%；與單純CEA相比，TM在CEA合并食管氣管瘺（tracheoesophageal fistula，TEF）患者中的發(fā)病率更高［9，10］。早期識(shí)別TM并進(jìn)行針對(duì)性的治療可能有助于預(yù)防因TM導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥（如窒息）。

支氣管鏡檢查是診斷TM的金標(biāo)準(zhǔn)，其中軟式支氣管鏡檢查的優(yōu)勢(shì)在于可避免全身麻醉，減少對(duì)氣管軟化評(píng)估的干擾，是直接顯示氣道和動(dòng)態(tài)評(píng)估氣道的首選方式［11］。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，超過(guò)50%的腔內(nèi)狹窄伴呼氣困難是診斷TM的標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)TM患者存在75%以上的氣管管腔塌陷，其中完全氣管塌陷患者占比達(dá)33%［8］。本研究通過(guò)回顧性分析CEA合并TM患者的臨床資料及術(shù)前、術(shù)后電子支氣管內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果，探討Ⅲ型CEA合并TM的早期診斷及臨床結(jié)局，為CEA合并TM提供臨床診療經(jīng)驗(yàn)。

材料與方法

一、臨床資料

以2019年11月至2020年9月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒外科重癥監(jiān)護(hù)病房收治且術(shù)前進(jìn)行電子支氣管內(nèi)窺鏡檢查的15例Ⅲ型CEA患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：體重＜2 kg；合并嚴(yán)重感染（如敗血癥等）；合并嚴(yán)重先天性心臟畸形；合并先天性肺發(fā)育不良。該研究經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：穗婦兒科倫批字［2019］第38401號(hào)），所有檢測(cè)均獲得患者家屬的知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

采用OlympusXP 260F電子支氣管鏡，術(shù)前完善血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、胸片等常規(guī)檢查；予1%利多卡因霧化，靜脈注射咪唑達(dá)侖0.2 mg/kg鎮(zhèn)靜。患者取仰臥位，常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征，使用外徑2.8 mm Olympus-XP 260F電子支氣管鏡自鼻孔入鏡，自聲門(mén)起逐步評(píng)估TM情況，并尋找氣道異常開(kāi)口。

三、TM的評(píng)估和資料收集

氣道評(píng)估方法：采用基于動(dòng)態(tài)氣道評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化TM評(píng)分系統(tǒng)確定術(shù)前和術(shù)后TM評(píng)分，根據(jù)上（T1）、中（T2）、下（T3）3個(gè)區(qū)域的氣道開(kāi)放程度進(jìn)行評(píng)估（圖1）［12］。呼氣時(shí)氣管塌陷程度分為輕度（塌陷50%～75%）、中度（塌陷75%～90%）和重度（塌陷＞90%），見(jiàn)圖2［8］。氣道評(píng)估由新生兒外科重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)師和外科醫(yī)師各1名共同完成，同時(shí)收集患者一般資料、電子支氣鏡檢查結(jié)果、臨床癥狀及出現(xiàn)時(shí)間。

圖1 在對(duì)氣管解剖區(qū)域進(jìn)行劃分的基礎(chǔ)上評(píng)估氣管軟化情況Fig.1 The trachea was assessed according to its anatomic regions

圖2 不同程度氣管軟化圖 注 A：正常氣道輪廓；B：氣管隆突以及食管氣管瘺開(kāi)口；C：輕度氣管軟化；D：中度氣管軟化；E：重度氣管軟化Fig.2 Classification of TM

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值～最大值）［M（min，max）］表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。

結(jié) 果

一、15例Ⅲ型CEA患者一般情況

15例中男12例，女3例；Ⅲa型CEA 4例，Ⅲb 11例；出生時(shí)胎齡（38.0±1.8）周，出生體重（2.80±0.46）kg，早產(chǎn)兒3例，低出生體重兒3例。5例合并其他畸形中，1例為法洛四聯(lián)癥和肛門(mén)閉鎖，1例為馬蹄腎，1例為上肢畸形，1例為多指，1例為門(mén)靜脈左支缺如。呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間中位數(shù)為24 h（15 h至24 d），住院時(shí)間中位數(shù)12 d（9～44 d）。患者出院時(shí)均無(wú)明顯癥狀，無(wú)纖維支氣管鏡檢查指征，因此出院時(shí)均未行纖維支氣管鏡復(fù)查（見(jiàn)表1）。

表1 15例先天性食管閉鎖患者一般資料Table 1 Characteristics of patients with CEA

二、氣管評(píng)估結(jié)果及臨床結(jié)局

15例Ⅲ型CEA患者中，14例（93.33%）存在TM，其中2例為輕度TM，10例為中度TM，2例為重度TM；8例術(shù)后1個(gè)月因痰鳴、嗆咳、發(fā)紺、氣促、拒奶、窒息住院治療，并再次進(jìn)行評(píng)估，TM均較術(shù)前加重，其中6例為重度，2例為中度。2例術(shù)前診斷為重度TM患者術(shù)后經(jīng)纖維支氣管鏡檢查仍為重度。術(shù)后隨訪(fǎng)2個(gè)月至1年，7例（46.7%）存在食管狹窄，5例（33.3%）影像學(xué)檢查提示胃食管反流。隨訪(fǎng)期間無(wú)一例食管氣管瘺、吻合口漏以及食管裂孔疝發(fā)生。4例（26.67%）術(shù)后隨訪(fǎng)期間無(wú)癥狀；11例（73.33%）出現(xiàn)痰鳴、嗆咳、發(fā)紺、氣促、拒奶、窒息，其中2例（18.2%）出現(xiàn)進(jìn)食后窒息，均獲搶救成功，該2例患者無(wú)肺部感染，均存在食管狹窄，考慮為喂食時(shí)食管擴(kuò)張和擠壓氣管活動(dòng)導(dǎo)致窒息，后期調(diào)整為經(jīng)胃造口持續(xù)泵入食物，以避免窒息再次發(fā)生。見(jiàn)表2。

表2 氣管軟化評(píng)估及臨床結(jié)局Table 2 Evaluation and clinical outcome of TM

討 論

TM是CEA相關(guān)氣道異常中最常見(jiàn)的一種，發(fā)病率為62%～90%［5-7］。有文獻(xiàn)報(bào)道在158例不同類(lèi)型CEA患者中，TM發(fā)病率分別為：Ⅰ型約67%；Ⅱ型約67%；Ⅲ型約94.9%；Ⅳ型約75%［13］。本研究發(fā)現(xiàn)在Ⅲ型CEA中，TM發(fā)病率高達(dá)93.3%，以輕中度TM為主，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。TM通常是指由于氣管軟骨發(fā)育異常和（或）膜部肌肉過(guò)長(zhǎng)，導(dǎo)致氣管缺乏正常的硬度而引起氣管軟骨環(huán)易彎曲和（或）后膜變軟導(dǎo)致的氣管塌陷。支氣管鏡檢查是診斷TM的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于CEA合并TM的患者，術(shù)前進(jìn)行支氣管鏡檢查不僅可以評(píng)估是否合并TM，還可以排除喉氣管畸形，找到氣管食管瘺并排除其他瘺口，以及將氣管導(dǎo)管正確置入瘺口和隆突之間。目前關(guān)于CEA合并TM的發(fā)生機(jī)制有以下幾種假說(shuō)：①Emery等［14］早期研究發(fā)現(xiàn)，約80%的CEA患者氣管膜質(zhì)部分含有食管肌肉和鱗狀上皮，僅2%的正常嬰兒出現(xiàn)這種現(xiàn)象，因此提出TM的發(fā)生可能是原始前腸的錯(cuò)誤分化所引起。②Davies等［15］提出食管近端囊擴(kuò)張使氣管在子宮內(nèi)受壓并改變其正常發(fā)育的觀點(diǎn)。③Wailoo等［16］提出CEA患者可能通過(guò)TEF在子宮內(nèi)失去正常的氣管內(nèi)壓力，導(dǎo)致氣管更加弛緩；研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ型CEA患者TM的發(fā)病率更高，進(jìn)一步證實(shí)了該假說(shuō)。本研究納入病例均為Ⅲ型食管閉鎖，其中93.3%的患者出現(xiàn)TM，2例為重度TM。15例患者中8例術(shù)后1月再次進(jìn)行評(píng)估，TM均較術(shù)前明顯加重，究其原因，第一，與原發(fā)氣管膜部松弛導(dǎo)致TM相關(guān)；第二，CEA修補(bǔ)術(shù)后可能形成異常的食管氣管分隔，以及術(shù)中修補(bǔ)的氣管瘺處形成異常的氣管軟骨環(huán)、術(shù)后有創(chuàng)通氣下高氣道壓力均可加重TM；研究發(fā)現(xiàn)有超過(guò)91%的TM發(fā)生在CEA手術(shù)后［17］；第三，部分CEA患者合并胃食管反流以及食管狹窄，食管的大小會(huì)隨著吞咽、胃食管反流以及食管狹窄或阻塞性病變的出現(xiàn)而增大，進(jìn)而壓迫氣管。

TM臨床癥狀無(wú)特異性，大多數(shù)TM患者表現(xiàn)出金屬樣或犬吠般咳嗽及呼氣鳴音，也可出現(xiàn)反復(fù)呼吸窘迫、喘息、發(fā)紺和自發(fā)性頸部過(guò)伸等［18］。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)TM患者直到2～3月齡時(shí)才出現(xiàn)癥狀，而咳嗽、哭鬧以及喂食期間可能因食道擴(kuò)張和擠壓氣管的活動(dòng)而加重癥狀［13］。其次，氣管過(guò)度塌陷導(dǎo)致無(wú)效通氣和氣道分泌物排出受阻后引起反復(fù)肺部感染，可影響患者生長(zhǎng)發(fā)育。有研究對(duì)CEA患者隨訪(fǎng)至8歲，發(fā)現(xiàn)27%的患者因此而發(fā)展成支氣管擴(kuò)張。另外部分合并嚴(yán)重TM的患者表現(xiàn)為CEA修復(fù)術(shù)后不能順利拔除氣管插管。研究發(fā)現(xiàn)60.7%的CEA患者出現(xiàn)持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀，11%～33%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重TM癥狀，如急性危及生命的事件或短暫解決的不明事件、呼吸暫停和哮喘樣癥狀，約4%的患者因搶救不及時(shí)而死亡［7，19］。許多輕中度氣道塌陷的患者癥狀可于1歲或2歲時(shí)得到改善［13］。部分重度患者可發(fā)生急性危及生命事件，可能與氣道異常、胃食管反流、食管狹窄和心血管異常有關(guān)。本組病例中有2例出現(xiàn)吃奶后突發(fā)窒息，經(jīng)積極搶救恢復(fù)，該2例患者均存在食管狹窄、胃食管反流以及TM，后期調(diào)整為經(jīng)胃造口持續(xù)泵奶后未再發(fā)生窒息。

對(duì)于CEA需仔細(xì)區(qū)分TM、復(fù)發(fā)性食管氣管瘺和嚴(yán)重胃食管反流。當(dāng)這三種異常發(fā)生在同一例患者身上時(shí)，建議先修復(fù)復(fù)發(fā)性食管氣管瘺，再糾正TM，抗反流藥物治療可貫徹在整個(gè)治療過(guò)程，嚴(yán)重情況下再考慮抗反流手術(shù)。本組無(wú)一例發(fā)生食管氣管瘺復(fù)發(fā)，術(shù)后消化道造影未發(fā)現(xiàn)重度胃食管反流，結(jié)合纖維支氣管鏡檢查結(jié)果，考慮TM引起窒息的可能性大。有研究發(fā)現(xiàn)在3～28月齡TM患者中，70%的病例存在胃食管反流，胃食管反流可能是引起繼發(fā)性TM的病因之一，而26%的TM患者表現(xiàn)為胃食管反流癥狀［8］。本組有5例患者影像學(xué)結(jié)果提示存在胃食管反流，1例因癥狀輕微而未行纖維支氣管鏡評(píng)估，4例經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)2例TM加重，2例無(wú)變化；而另外4例影像學(xué)檢查未提示胃食管反流并行纖維支氣管鏡復(fù)查的患者中，3例TM無(wú)加重，1例加重。鑒于本研究病例數(shù)較少，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，胃食管反流與TM之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

有研究提出，2%～36.5%的CEA合并TM患者需要手術(shù)矯正TM，常見(jiàn)手術(shù)方法為主動(dòng)脈固定術(shù)、氣管后壁固定術(shù)、氣道支架置入術(shù)等。行主動(dòng)脈固定術(shù)的平均年齡為7個(gè)月，其適應(yīng)證為：①生長(zhǎng)困難，1年有超過(guò)3次需住院治療的嚴(yán)重呼吸道感染；②支氣管鏡檢查顯示咳嗽時(shí)氣管完全塌陷、運(yùn)動(dòng)不耐受或發(fā)生支氣管擴(kuò)張；③支氣管鏡檢查提示阻塞性TM，需進(jìn)行硬鏡和軟鏡檢查評(píng)估氣管形態(tài)以及TM程度［17］。部分病例需要進(jìn)行多次主動(dòng)脈固定術(shù)以治療氣管塌陷。

近年來(lái)有學(xué)者提出對(duì)CEA患者進(jìn)行術(shù)前電子支氣管鏡檢查，如果存在氣管膜部肌肉過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致的重度TM，可在首次CEA食管氣管瘺修補(bǔ)手術(shù)的同時(shí)進(jìn)行胸腔鏡下氣管后固定術(shù)，可有效改善TM的臨床癥狀以及氣管塌陷情況［12，18-21］。但該方法目前尚未在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，電子支氣管鏡檢查評(píng)估TM的流程也還需要進(jìn)一步規(guī)范。氣道支架置入術(shù)目前廣泛用于治療成人TM，但對(duì)于嬰幼兒，由于氣道內(nèi)徑的大小會(huì)伴隨生長(zhǎng)發(fā)育而改變，因此臨床常見(jiàn)的支架較少用于嬰幼兒。最近有研究提出可生物降解的氣道支架適用于嬰幼兒，但以個(gè)案報(bào)道為主。胃造瘺術(shù)可避免喂食時(shí)食物擴(kuò)張食管而擠壓氣管，且能減少胃食管反流，因而可緩解TM的癥狀。

本研究受限于回顧性研究設(shè)計(jì)，在評(píng)估氣管塌陷時(shí)存在以下缺陷：第一，電子支氣管鏡檢查時(shí)堵塞氣道，升高氣道壓力，可能降低發(fā)現(xiàn)TM的機(jī)率；第二，在評(píng)估氣管塌陷時(shí)可能較為主觀，本研究由新生兒外科重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)生和外科醫(yī)生各一名共同評(píng)估，以盡量減少誤差；第三，受電子支氣管鏡儀器的影響，透鏡的曲率和方向造成的圖像失真可能影響評(píng)估結(jié)果；第四，電子支氣管鏡檢查結(jié)果中，左右分支支氣管以及呼吸頻率的影響可能導(dǎo)致氣管塌陷使評(píng)估結(jié)果受到影響。盡管如此，電子支氣管鏡檢查仍然是診斷TM的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有一定的實(shí)用價(jià)值，后期需要更準(zhǔn)確、更規(guī)范的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)量方法來(lái)指導(dǎo)CEA合并TM的治療。