以“毒”攻毒：疫苗的傳奇歷史

當下人類對付病毒的方法有三種：第一種是公眾熟悉的一些公共衛(wèi)生措施，如消毒、通風、清潔等，這有利于阻隔病毒傳播，不給病毒生存提供土壤;第二種是抗病毒藥物，可以有效地抑制病人體內的病毒，不過這必須要在得病之后的治療中才能使用;第三種便是研制疫苗。

什么是疫苗？疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用轉基因等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動物體免疫系統(tǒng)的特性。當動物體接觸到這種不具傷害力的病原菌后，免疫系統(tǒng)便會產生一定的保護物質，如免疫激素、活性生理物質、特殊抗體等;當動物再次接觸到這種病原菌時，動物體的免疫系統(tǒng)便會依循其原有的記憶，制造更多的保護物質來阻止病原菌的傷害。

疫苗有多重要？當艾滋病在撒哈拉以南非洲肆虐了四分之一個世紀后，當地居民的平均壽命下降了整整20年。直到目前為止，人類還沒有研制出艾滋病的相關疫苗……在這個時代，疫苗常常成為公眾輿論撻伐的箭靶，上面的例子也許能提醒大家，在20世紀人類平均壽命的巨大增長中，疫苗起到了多么重大的作用。

疫苗的研制與改進是一部人類的史詩，也是科學與工業(yè)的傳奇。人類一步步攻克了狂犬病、脊髓灰質炎、乙肝、黃熱病……在《疫苗的史詩：從天花之猖到疫苗之殤》中，讓·弗朗索瓦·薩呂佐用娓娓道來的筆法回答了關于疫苗制造、疫苗成分與艾滋病疫苗研制等相關問題。法國病毒學家薩呂佐曾主持抗病毒疫苗的生產，現任世界衛(wèi)生組織顧問，負責向許多發(fā)展中國家傳播疫苗研發(fā)技術。當然，書里也沒有回避疫苗引起的爭議，例如乙肝與麻疹疫苗被認為可能導致多發(fā)性硬化癥與自閉癥。

然而事實當真如此嗎？

極盡曲折的誕生

2009年8月，我國公布了甲型H1N1流感病毒的臨床研究成果，在歐美等制藥巨頭之前，以破紀錄的時間研制出了H1N1流感疫苗。這是一種安全性高的滅活疫苗，而不是減毒活疫苗。滅活疫苗和減毒活疫苗是疫苗的兩種類型，減毒活疫苗的優(yōu)勢在于接種后可以在人體內不斷繁殖，疫苗效果比較持久，只需要打一到兩針就好。麻疹、水痘、流行性腮腺炎等疫苗都是減毒活疫苗。

滅活疫苗則有著不同的原理，即用各種方法讓這些病原不能在人體內繁殖，比如狂犬疫苗、流感疫苗和甲型肝炎疫苗。這些疫苗制作起來相對容易，不需要對病毒進行改變，只要殺滅病毒的活性就好了。但它的缺點在于產生的免疫力比較低，病毒不增殖，要多次接種才行。

疫苗有著極盡曲折的誕生歷程和傳奇歷史——雖然它的研發(fā)歷史不過短短幾十年。

與可以在光學顯微鏡下觀察到的細菌不同，病毒的體積小到1940年的電子顯微鏡發(fā)明出來后才被觀察到。而且細菌可以培養(yǎng)，病毒卻無法獨立繁殖，這導致病毒學嚴重落后于細菌學。到20世紀30年代，人類只研制出寥寥幾種病毒的疫苗，比如天花疫苗。

阻擋疫苗的大規(guī)模生產的最重要原因，是很長一段時間里，疫苗需要以動物為供體。天花疫苗是在小母牛犢的肋部制備的，狂犬疫苗取自羊腦。疫苗之父愛德華·詹納在研制天花疫苗的過程中發(fā)現，從人的體內取病毒，“種植”到下一個人身上，很容易引發(fā)其他疾病的大規(guī)模傳播。于是人們開始從動物身上想辦法。

20世紀30年代，研究者將只在靈長類動物和蚊子之間傳播的黃熱病毒傳染給了鼠類，再傳染給受精雞蛋。病毒與細菌的穩(wěn)定不同，它在增殖時有高頻的突變能力，在跨越物種屏障時變異能力更高。黃熱病毒為了適應新的宿主發(fā)生了變異，研究人員驚喜地發(fā)現，這種變異后的病毒失去了讓人類患病的能力。于是，疫苗誕生。但這畢竟是不可復制的成功，作者在書中評價這次疫苗的發(fā)現為“撞大運的獨一份”。

人們可以通過嘗試用各種動物相繼實驗，看看毒性是否減弱，但一開始，在細胞培養(yǎng)技術還沒有發(fā)展起來的時候，人們只能一點點在動物身上提取病毒，這個過程有些殘忍。作者在書中詳細描述了讓牛感染牛痘的過程：“首先要給牛犢的肋部剃毛，清洗種痘區(qū)域并在上面留下許多劃痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹這片區(qū)域。一定要仔細地摩搓這片裸露的皮膚，確保病毒滲入傷口之中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，這時需要再給牛犢的肋部消毒，用刮匙取下用于制備疫苗的組織——淋巴、痂蓋和真皮組織。這種粘糊糊的物質就是疫苗原液了。”

總之，這樣在活的動物身上培育疫苗，過程充滿偶然性，很難保證質量和無菌的環(huán)境，數量更是少之又少。

給疫苗蓋個玻璃房

20世紀50年代后，由于細胞培養(yǎng)技術的發(fā)展，疫苗才迎來了質的飛躍。細胞培養(yǎng)技術就是在生物體上將組織取下之后，放進無菌的實驗室進行培育，用玻璃等實驗器皿為其搭建一座“房子”，讓病毒在一個個“房間”里生長，并且測量每個“房間”中病毒的數量（此前要借助數十只動物才能完成病毒量的測定）。

取自猴腎的脊髓灰質炎疫苗便是用這種方式，逐漸實現了批量生產。這是現代疫苗學的里程碑。但也不是全無風險。首先，這需要每年“犧牲”掉幾千只猴子;其次，猴子身上可能攜帶有其他的病毒，并感染人類。1967年，貝爾格萊德和法蘭克福的制藥實驗室工作人員紛紛染上一種神秘的病，導致7人死亡，這些人都與從烏干達運來的長尾猴接觸過。這批長尾猴是為了制作疫苗而準備的。得了這種病的人先是發(fā)熱，然后出血，繼而死亡。這種病毒后來被命名為馬爾堡病毒，與可怕的埃博拉病毒很相似。一時間輿論嘩然。

隨著科學的發(fā)展，二倍體細胞培養(yǎng)和轉化細胞培養(yǎng)再一次在疫苗領域掀起一場場革命。科學家們研究出了用有無限增殖能力的猿猴異倍體細胞替代。1980年，梅里厄研究所新建了一座大樓專門用于疫苗的生產，全世界的制藥機構都慕名來參觀。很快，3000萬支滅活脊髓灰質炎疫苗在這座樓里被生產出來，2007年達到1億支。脊髓灰質炎疫苗成了利用細胞培養(yǎng)技術制作的第一種疫苗。

20世紀80年代開始進入了工業(yè)化生產，但依舊邊緣，其營業(yè)額不足全球制藥業(yè)的5%。直到90年代后期，疫苗才成為世界各大制藥公司趨之若鶩的重點項目，這其中有不可回避的經濟原因。一系列高價新型疫苗上市，如21世紀初的肺炎鏈球菌結合疫苗，讓其生產商在一年的營業(yè)額達到10億歐元，引發(fā)了疫苗界的轟動和變革。一方面，優(yōu)質的疫苗成了稀缺品，令人們趨之若鶩，許多大型制藥公司開始成立疫苗的獨立實驗室;另一方面，人們開始意識到大規(guī)模普及疫苗對提升國民健康水平帶來的巨大改變。對非洲最貧窮國家的瘧疾研究證明，健康水平的改善對國家的經濟發(fā)展水平起到巨大作用。

雞蛋撐起疫苗半邊天

不過時至今日，仍有一些疫苗是用動物制作的，比如流感疫苗。流感疫苗大致分為兩類，一類是季節(jié)性流感疫苗，一類是特定的流感疫苗，叫作大流行流感疫苗。針對季節(jié)性流感，世界衛(wèi)生組織和各個國家的流感中心都會對流感病毒進行跟蹤，其間收集到的毒株會被送到世衛(wèi)組織的研究中心進行分析，篩選出當年的疫苗毒株。毒株被提供給生產商，各大藥廠便開始了季節(jié)性流感疫苗的生產。

生產流感疫苗使用的是受精雞蛋，那么問題來了，當流感遇到禽流感，疫苗的原材料雞蛋會不會受到污染？如果大量禽類遭到撲殺，有沒有足夠的雞蛋制作疫苗？對一些流感疫苗，一顆雞蛋可以制作一支疫苗。《疫苗的史詩》一書中寫了用雞蛋制作疫苗的過程，其實原理并不復雜：首先將雞胚置于孵化器之中，等孵化到第10天或11天時，憑特制照明設備確定胚胎位置，取下一部分蛋殼，使用針管將含有病毒的物質注入蛋殼里，再以玻璃封口，涂上石蠟，重新將雞胚放回孵化器中。

1930年時便有科學家摸索到了這種方法，不過實現起來卻并不容易。一來以當時的技術，很難實現無菌操作，二來是人們無法確定病毒是不是真的能進入雞蛋并繁殖。之后，研究者逐漸解決了這兩個問題。

這一偶然發(fā)現對疫苗的制作產生了巨大影響，許多病毒被證明都可以在雞蛋中培養(yǎng)，時至今日，雞蛋仍舊是許多世界通用流感疫苗的原材料，比如許多兒童易感的傳染病麻疹或流行性腮腺炎疫苗。用作者的話說，是“雞蛋撐起了疫苗的半邊天”。

作者在以近代微生物學的奠基人巴斯德命名的法國巴斯德研究所的14年中，從事疫苗生產工作。從最初的在培養(yǎng)板上用培養(yǎng)瓶制作疫苗，到采用容積1500升的生物反應器發(fā)酵罐大規(guī)模制作疫苗，短短十幾年間，疫苗學的研究和發(fā)展突飛猛進。

當下關于疫苗的安全性也有不少爭議。法國就曾抗議過甲型H1N1流感疫苗，認為其研發(fā)太過匆忙，還會引發(fā)一系列嚴重的副作用。疫苗從決定制備到上市只有短短5個月時間，而引發(fā)的副作用也至今無法解釋。不過許多專家還是認為打比不打好，就像作者引用流感領域泰斗級教授埃德溫·基爾伯爾尼的話：雖然打了疫苗“狼”沒來就是白費功夫，但總比“狼”來了卻沒打疫苗強呀！

人類對流感疫苗的研究還在繼續(xù)，希望能研究出一種可以“以一敵多”的新型疫苗。真的存在“萬能”的疫苗嗎？我們不知道，但越來越多的國家已經開始了這項研究。

（于婭薦自《北京晚報》）