糖尿病與抑郁癥共病研究進展

石思瑤，杜 苗，蔣 穎

隨著經濟社會的快速發展，慢性病和精神障礙患病率不斷上升，患有多種慢性病的人數顯著增加，共病(即2種或2種及以上慢性疾病同時存在)現象越來越普遍。糖尿病是導致全球疾病負擔增加的第二大疾病[1]，病程中的不良體驗可能導致抑郁發生，并發癥、持續血糖控制不佳、胰島素治療等糖尿病特異性的危險因素會導致抑郁癥狀[2]。與普通人群相比，糖尿病病人患抑郁的風險增加24%[3]。糖尿病會使大腦不同部位發生胰島素抵抗，影響大腦的正常功能，加速抑郁癥疾病的進展，有研究顯示抑郁癥病人2型糖尿病發病率增加52%[4]。糖尿病與抑郁癥共病所帶來的不良影響不只是簡單的疊加，共病將導致發生大血管、微血管并發癥風險大幅上升[5]，增加認知障礙的風險[6]，就業率和工作效率降低[7]，發生嚴重低血糖和高血糖事件的風險顯著升高[8]，死亡風險增加[9]。抑郁的嚴重程度與胰島素抵抗相關，抑郁狀態與胰島素抵抗有關，而緩解狀態則與胰島素抵抗無關[10]。共病病人抑郁的改善對其血糖控制有良好的效果[11]，抑郁癥狀的有效治療有利于改善糖化血紅蛋白和胰島素抵抗，對改善行為習慣有益，妊娠期糖尿病病人進行糖尿病治療能夠降低患產后抑郁癥的風險[6]。早期識別共病的發生，及時干預，對于改善血糖控制、減少并發癥的發生、提高生活質量、降低死亡率意義重大。現從流行病學概況、發病機制、負面影響以及護理干預等方面綜述糖尿病與抑郁癥共病的研究進展，旨在為糖尿病與抑郁癥共病病人的疾病管理和臨床干預提供參考。

1 糖尿病與抑郁癥的流行病學概況

糖尿病和抑郁癥已然成為世界范圍內的公共衛生負擔，中國糖尿病總標準化患病率為12.8%，糖尿病病人已達1.298億，位列世界第一[12]。全球抑郁癥患病人數累計超過3.5億人，中國是抑郁癥疾病負擔較為嚴重的國家之一，抑郁癥的終生患病率為6.8%，12個月患病率為3.6%[13]。在Subramaniam等[14]的研究中發現，即使調整社會人口學因素、吸煙和其他慢性病等因素的影響，糖尿病病人抑郁患病率仍明顯高于普通人群。在一項14個國家開展的合作研究中顯示，10.6%的糖尿病病人被診斷患有重度抑郁癥，中度至重度抑郁癥癥狀的報告率為17.0%[15]。印度的糖尿病病人的抑郁癥患病率為46.3%，女性發病率分別為49.6%，顯著高于男性發病率36.8%[16]。馬玲等[17]的研究顯示，正常人群抑郁癥的發生率為15.1%～22.5%,而糖尿病病人的抑郁癥發生率為32.4%。合并抑郁的糖尿病病人中，65歲以上的老年病人為高風險人群[18]，中國老年2型糖尿病病人抑郁的患病率為40%，高于糖尿病病人總體的抑郁發生率[19]。大量研究已證實糖尿病病人中抑郁的患病率顯著升高，但這些研究中對于抑郁癥的評估方法差異較大。僅有少數研究使用訪談法做診斷，自我報告抑郁癥狀和抗抑郁藥物的使用代替抑郁的診斷可能會出現偏差。研究對象來自不同國家和地區的不同人群，患病率的差別可能由于評估和診斷抑郁的方法不同，也有可能來源于研究對象的社會經濟因素、種族文化的差異，目前尚無定論。老年人和女性是糖尿病與抑郁癥共病的高危人群，應該注意這些病人中抑郁的篩查和及早干預。

2 抑郁癥和糖尿病共病的病理生理機制

糖尿病會選擇性地導致大腦不同部位發生胰島素抵抗，破壞體內平衡，影響大腦的正常功能，加速抑郁癥疾病的進展[20]。胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，而且能夠促進記憶，保護神經元，調節突觸的可塑性，維持下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸穩態[21]。重度抑郁狀態下促腎上腺皮質激素分泌增加，產生過多的糖皮質激素，使得糖皮質激素受體的敏感性受損，HPA負反饋機制受損[22]。高血糖會使海馬完整性受損，并且增加對樹突重塑和凋亡有負面影響，使神經可塑性降低。海馬的病理改變可能導致HPA軸控制不良，損害大腦適應和重組關鍵行為以及控制情緒表達的能力[23]。2型糖尿病病人中抑郁癥的典型變化是海馬萎縮，而在1型糖尿病病人中的共同改變是丘腦萎縮[24]。此外，前額葉區域在調節情緒方面也發揮著重要的作用，前額葉區的功能和結構缺陷可能導致病人發生抑郁癥狀。糖尿病病人前額葉區域存在功能和結構缺陷，而血糖控制不良史是1型糖尿病病人前額葉厚度減少的重要因素之一[25]。抑郁狀態下病人的睡眠質量下降和晝夜節律的改變，使生長素釋放肽增加，增加交感神經系統活動，提高夜間皮質醇水平和降低腦部葡萄糖利用率而導致胰島素抵抗，損害胰島素敏感性，損害β細胞功能并導致糖尿病[26]。2型糖尿病與抑郁的生物學相關性已被大量研究證實，但對于1型糖尿病病人抑郁的生物學機制研究較少，需要進一步研究探索，以期找到潛在的可干預因素。

3 抑郁癥糖尿病共病的負面影響

3.1 治療依從性下降 糖尿病病人在治療過程中需要執行飲食調整、運動、血糖監測等多項自我管理任務，而抑郁癥狀與糖尿病病人自我護理的不依從顯著相關[27]。合并抑郁的病人在健康問題解決和自我護理行為的表現都較差[28]，自我護理的總體質量較低，在飲食控制、體育鍛煉、足部護理等自我管理方面均表現不佳[29]。一項研究顯示合并抑郁的病人鍛煉頻率更低，缺乏健康的飲食習慣[30]。患有嚴重抑郁癥的糖尿病病人對治療方案的依從性差，血糖控制差[31]。

3.2 不良的健康結局 自我管理依從性差導致健康狀況下降，更易發生并發癥，致殘率和死亡率增加。據一項抑郁癥、慢性病和健康下降關聯的世界健康調查研究顯示：與其他慢性病比較，抑郁癥與糖尿病共病病人自我報告的健康狀況下降最為顯著[32]。

3.2.1 并發癥增多 抑郁癥不僅與血糖控制不佳有關[33]，有研究顯示糖尿病合并抑郁病人的糖化血紅蛋白水平更高，出現更多的糖尿病相關并發癥，抑郁狀態與發生糖尿病酮癥酸中毒有關[34]。一項縱向研究顯示，53%的共病病人在5年后抑郁癥狀在繼續加重，糖化血紅蛋白也隨之增加。抑郁使發生嚴重低血糖或高血糖事件風險增加2.5倍[35]。

3.2.2 致殘率和致死率增加 有隊列研究顯示有抑郁障礙的糖尿病病人出現大血管并發癥的發生率、非自然死亡率、自殺和全因死亡率均高于沒有伴發抑郁的糖尿病病人[36]。糖尿病合并抑郁癥會增加殘疾的風險，美國關于西班牙裔老年人流行病學研究中發現糖尿病合并抑郁癥病人的致殘率增加了4.1倍，而單獨患有糖尿病或抑郁癥病人的致殘率分別增加了1.7倍和1.3倍[37]。在大量前瞻性研究中證明糖尿病與抑郁癥共病使病人致死率明顯增加。抑郁發作可以使糖尿病首次合并足部潰瘍的病人在18個月的隨訪時間內死亡的風險增加3倍[38]。

3.3 醫療成本增加 糖尿病合并抑郁癥狀時病人的血糖控制不良以及其他糖尿病并發癥的發生使就診次數顯著增多，藥物使用和醫療費用明顯增加。共病病人將家庭年收入的至少10%用于醫療保健的可能性要提高58%[39]，總醫療費用和糖尿病相關醫療費用均顯著增高[40]。Brüne等[41]的研究顯示高額的醫療費用與共病高度相關，共病病人的平均總醫療費用是未合并抑郁的糖尿病病人的2倍，其精神衛生保健費用也更高。糖尿病合并抑郁癥病人的門診就診率更高，處方使用更為頻繁[42]。Huang等[43]的研究也佐證了抑郁癥糖尿病共病病人的衛生保健利用率和支出明顯高于無抑郁癥病人。

3.4 自殺風險增加 眾所周知，在重大精神障礙中抑郁癥的自殺風險是最高的[44]，抑郁癥導致自殺企圖風險增加了7倍[45]。世界范圍內每年約有9.4萬例糖尿病病人自殺，糖尿病可顯著增加自殺風險[46]。糖尿病與抑郁癥共病將會導致病人自殺風險增加。自殺意念在1型糖尿病合并抑郁病人中更為常見，在大部分研究中即使有自殺風險的病人是具有代表性的病人，但他們經常被排除，沒有被納入研究。

4 糖尿病與抑郁癥共病的護理干預

大多數的糖尿病與抑郁癥共病病人仍然沒有接受抑郁癥治療，抑郁癥治療應該與常規糖尿病護理結合起來[47]。心理和藥物干預能夠減輕抑郁癥狀，但這些措施對于糖尿病的血糖控制和糖尿病管理效果評價不一，迫切需要針對糖尿病與抑郁癥共病病人的早期干預計劃以減輕共病給個人、公共健康帶來的巨大負擔和影響。目前關于糖尿病和抑郁共病管理的探索主要包括遠程醫療干預、協作性護理、認知行為療法、健康教育、同伴支持等。

4.1 遠程醫療干預 遠程醫療是一種由醫務人員利用移動電話、互聯網、多媒體等遠程通信技術對病人進行遠程評估、診斷和治療的新興科技手段[48]。醫務人員監測病人的健康相關指標，通過基于網站的系統或移動終端設備提供及時的醫療反饋，并遠程提供健康知識和指導，以改善病人的身心健康狀況。遠程醫療干預可以更有效地降低妊娠期糖尿病病人的血糖水平，并降低發生并發癥的風險。這一結論在許多研究中也被證實，遠程干預能夠改善糖化血紅蛋白，控制血糖[49]。一項目標設置與行為激活的遠程電話干預RCT研究顯示，干預對減輕抑郁癥狀有效，但只能夠輕微地改善糖尿病的血糖控制[50]。個性化遠程干預能夠提高病人的健康水平，減少抑郁和提高生活質量[51]。研究發現有針對性的遠程干預能夠減輕病人的抑郁癥狀，提高病人的糖尿病自我管理效能，改善疾病控制[52]。遠程醫療干預能夠減少就診次數、縮短住院時間、節約住院費用，病人愿意花更多的費用來接受遠程醫療服務，具有經濟效益，切實可行。現有的抑郁癥指南中只推薦對于輕中度抑郁進行干預，但有研究顯示癥狀嚴重不一定治療結果更差，共病病人中抑郁癥狀嚴重的病人接受遠程醫療干預后抑郁癥狀緩解效果更佳[53]。該研究將6.5%有自殺風險的病人排除在研究外，即使病人具有代表性，但大部分研究都將有自殺風險的病人排除在研究之外，這可能增加這些病人自殺的可能性，未來的研究應該考慮將有自殺意圖的病人納入研究，增加安全管理來預防病人的自殺行為。

4.2 協作性護理 協作性護理是指包括醫生、護士、藥劑師等人員的跨學科團隊合作的一種護理模式。協助性護理可以改善共病病人的抑郁癥狀，與常規護理相比，協作性護理模式的衛生資源使用效率高，指導病人準確地找到自己所需要的衛生服務，使衛生保健資源得到適當的使用[54]。有研究顯示，協助性護理能夠減輕抑郁癥狀，改善心臟代謝指數，該研究顯示在干預期間改善更大，而在隨后沒有干預的12個月的隨訪期間，組間差異在不斷縮小[55]。在以病人為中心和以電子病歷記錄為重點的質量改善策略中病人接受積極的干預措施，使得心臟代謝持續改善[56]。藥劑師領導的干預措施可以顯著提高服藥依從性和改善心腦血管疾病風險因素控制[57]。

4.3 認知行為療法 認知行為療法是最常用的循證心理干預方法，常用于治療患有慢性軀體疾病的病人的抑郁癥狀[58]。認知行為療法治療抑郁癥狀是有效干預措施，但認知行為療法并不是針對糖尿病病人改善抑郁癥狀的干預方法，可能在有糖尿病相關抑郁的效果不夠理想[59]。針對糖尿病病人定制的認知行為療法能夠顯著減輕病人的糖尿病苦惱，提高服藥依從性和增加自我護理行為[60]，除此之外，有研究表明認知行為療法能夠改善工作和社會功能[61]。有研究顯示，認知行為療法能夠顯著減輕抑郁癥狀，并且對于血糖控制和飲食、自我血糖監測、糖尿病足都有改善[62]。進行為期1年的認知行為療法干預后，抑郁癥狀減輕，能夠改善胰島素抵抗，保持胰島素敏感性穩定[63]。

4.4 其他 除了遠程醫療干預、行為認知療法以及協作性護理以外，糖尿病與抑郁癥共病的治療包括同伴支持、健康教育等。心理治療是抑郁癥常用的治療措施，在糖尿病與抑郁癥共病的疾病管理中也是適用的，住院期間單獨進行心理治療能夠減少糖尿病足病人中抑郁的總人數和糖尿病相關問題的發生[64]。Akena等[65]的研究顯示，同伴支持計劃能夠改善治療的依從性，是一種可接受的輔助護理以提高治療依從性和自我管理的方法。獲得同伴支持能夠有效地減少急救次數，降低住院率[66]。針對醫護人員和病人的教育計劃是緩解糖尿病及糖尿病足、糖尿病神經病變的有效策略，進行為期3個月的涉及糖尿病各個方面的教育計劃，可以提高病人的自我效能和足部潰瘍的治療率[67]。

5 展望

糖尿病病人合并抑郁癥發生率較高，而且抑郁癥狀也較為嚴重，心理障礙長期存在，入院時抑郁與出院時抑郁顯著相關[68]。共病病人的認知情感癥狀與其心理護理需求未得到滿足有關[69]，目前糖尿病病人中抑郁癥的識別率和治療率較低，對心理精神問題的識別和適當護理較為缺乏，約1/5的糖尿病病人對于心理護理的需求沒有得到滿足，應加強糖尿病病人的抑郁癥狀的早期篩查和對共病病人的心理干預。糖尿病病人中抑郁癥的識別率和治療率較低。抑郁癥病人發生糖尿病的風險高于糖尿病病人并發抑郁癥的風險[4]。提示除了在糖尿病病人中進行抑郁癥狀的篩查外，還要注意抑郁癥病人糖尿病的早期預防工作。對于共病的管理，應該多學科團隊合作，充分利用遠程醫療干預持續跟進，結合現有的治療技術和手段，對病人進行協作性護理，控制疾病發展。大部分關于糖尿病與抑郁癥共病的研究都來自歐洲和北美等發達國家，僅有少數研究來源于發展中國家，而發展中國家在抑郁癥和糖尿病病人的數量和疾病負擔都占有很大比重，期待發展中國家重視糖尿病和抑郁癥共病，展開更多的有針對性的、深入的干預性研究的開展，以期為病人提供更佳的糖尿病綜合管理方案，改善血糖控制，提高生活質量，延長預期壽命，降低醫療費用。