晝夜節律在重癥病人護理中的研究進展

晝夜節律是指生命活動以24 h左右為周期的變動，是機體為更好適應環境在長期進化過程中形成的，主要表現為機體內部發生的周期性變化過程[1]。晝夜節律通過對機體日常行為、物質代謝、激素分泌等生理活動進行調節，使機體生理功能與環境變化相適應，在生命的生存和發展中具有基礎作用[2]。當晝夜節律被打破后，將對機體的健康與疾病的治療帶來巨大挑戰。晝夜節律屬于時鐘生物學范疇，而如何將生物學領域的研究成果轉化為護理研究以及臨床實踐，對于護理學科的發展既是機遇也是挑戰。自2017年杰弗里·霍爾等因研究晝夜節律機制而獲得諾貝爾獎以來，時鐘生物學領域的研究得到越來越多的關注與認可[3]。近幾年隨著時鐘生物學的迅速發展，晝夜節律在護理領域研究方面也取得一定突破。現綜述如下。

1 晝夜節律表達機制

隨著醫療技術的革新，時鐘基因已被有效檢測出，同時人們對其調控機制的理解也在不斷深入[4]。在哺乳動物中，晝夜節律由位于下丘腦的母鐘(視交叉上核)與外周組織中的子鐘(胃、肝臟等)共同構成。母鐘對光信號反應較敏感，主要控制機體行為及生理節律，包括運動、睡眠、體溫、激素分泌等[5]，而子鐘對食物信號反應較強烈，主要調控胃、肝臟等效應器的節律，同時母鐘通過神經與激素信號通路與子鐘保持同步[6]。在分子水平上，所有的晝夜節律時鐘都是由轉錄激活物和抑制因子組成的網絡系統構成，通過轉錄激活物和抑制物形成連鎖的自我調節反饋環，驅動晝夜節律的表達[2]。在反饋環驅動過程中，基因轉錄與蛋白入核所需時間正好維持在24 h左右，反饋環在24 h周期中相互控制且受到光-暗、睡眠-覺醒以及進食周期的影響，當這些時間節點改變后將引起機體正常的晝夜節律喪失或改變[7-8]。

2 晝夜節律與健康的關系

目前已有大量研究報道，當機體晝夜節律打破后將直接引起內分泌紊亂，增加消化、心血管以及神經等系統疾病的發病風險，且對于急性創傷病人還可加劇創傷后應激障礙[9-11]。就重癥監護室(ICU)內病人而言，危重的疾病、異常的環境、可預測與不可預測的機械刺激以及呼吸機等醫療設備的加持，為機體組織晝夜節律的有效維持帶來了巨大挑戰。當晝夜節律被打破后將導致機體內環境的紊亂，直接影響病人疾病的潛在康復。因此，本研究就晝夜節律與ICU病人睡眠狀態、腸內營養、藥物治療以及機械通氣的護理現狀闡述該機制對病人治療的影響以及當前研究進展。

3 晝夜節律與重癥護理

3.1 晝夜節律與睡眠狀態 睡眠是機體生理活動的重要組成部分，良好的睡眠維持不僅可以讓機體得到充分休息，還可促進器官功能恢復。在正常生理情況下，機體的睡眠-覺醒周期主要由褪黑素(晝夜節律測評金標準)進行調節，其分泌呈現出黑暗環境中分泌加強，光照環境中停止分泌的節律特點[12]。而ICU因治療環境的特殊性，使光線照射呈持續性現象，盡管大部分病人呈閉眼或鎮靜狀態，但是光線仍然可以通過視網膜以非視覺途徑對機體晝夜節律進行影響[13]。有研究報道，對于晝夜節律母鐘的調控至少需要1 000勒克斯的光照強度，而ICU平均日光強度僅為(158.900±0.468)勒克斯，較日光弱10～1 000倍，根本無法驅動機體晝夜節律的有效表達[14]。除光照影響因素外，持續的噪聲刺激、不規律的進食行為等也加劇了病人晝夜節律紊亂，直接導致病人睡眠障礙。而睡眠障礙將直接引起ICU病人不良事件的發生，例如認知障礙、譫妄、躁動等[9]。

在對病人護理過程中，盡管目前臨床使用某些干預措施促進病人晝夜節律的穩定，例如使用眼罩、耳塞等減少刺激，使用褪黑素等重置睡眠-覺醒周期，但基于晝夜節律機制實現病人的延續性護理而言仍然遠遠不夠。有研究報道，對于老年病人而言其睡眠障礙現象甚至可延續至出院后的日常生活，主要因為其機體晝夜節律調節機制隨著生理功能的衰老而減弱引起[7]。正常生理情況下機體節律的穩健性是由內在節律與外在刺激共同決定的，但是隨著年齡的增長，機體內源性節律調節能力將不斷減弱[15]。因此，對于該類病人而言，在其轉科或出院時，如何通過有效的延續性護理措施改善該類病人的睡眠障礙仍有待進一步研究。

3.2 晝夜節律與腸內營養 腸內營養治療因更符合生理代謝過程而成為ICU病人營養供給的首選途徑，其治療大致可分為3個階段。第一階段是達到規定的營養攝入與實現人體測量指標合格，第二階段是管飼的維護階段，第三階段則是管飼戒斷階段。本研究主要聯合機體晝夜節律機制對ICU病人腸內營養第一以及第三階段相關現狀進行綜述。

在腸內營養治療第一階段，有報道提出治療早期病人機體營養不耐受事件的發生率高達30%以上[16]，且目前對于機體不耐受事件的研究報道主要從病人癥狀學角度探討，例如與創傷、感染等因素相關，但卻忽略了對消化器官晝夜節律機制的探討。正常情況下，機體的消化器官均具有穩健的內在節律性且受進食行為的調控與影響，例如胰腺、脾、胃、肝臟等器官對于胰島素、胃饑餓素、膽汁酸以及糖原分泌合成等均呈現晝夜雙相的特點(白天活躍、夜間靜止)[17]。然而在ICU中，大部分病人因疾病、治療等因素的限制常使其出現進食行為改變。對于接受腸內營養治療的病人而言，晝夜持續的進食行為雖然可以保證機體攝入足夠的能量以預防應激狀態下能量不足的問題，但同時也打破了機體的晝夜節律，直接影響了病人腦-腸軸功能，降低了病人不同消化器官生物鐘振蕩器的穩健性，從而導致一系列不良反應，例如破壞葡萄糖穩態、降低腸道菌群多樣性、引起一系列消化系統癥狀，甚至是睡眠障礙[18-20]。盡管在營養支持早期病人因治療緊迫性等因素的限制使我們對機體晝夜節律無法進行有效調節，且對于病人早期營養不耐受事件的預防以及干預措施目前已相對完善，但我們在對病人疾病系統化的管理過程中仍然不能忽視晝夜節律作為附加因素對病人的影響，且目前國外已有學者開始對ICU病人模擬晝夜節律機制的喂養策略進行探索。

當病人病情好轉后將停止管飼轉為經口進食，即管飼戒斷階段。在該階段目前國內學者尚未對病人消化器官晝夜節律的恢復進行充分研究探討，將導致病人由白晝持續進食行為轉為白天間歇進食行為的過程缺乏系統的銜接，使病人在管飼戒斷早期再次面臨節律紊亂現象。同時，病人在接受腸內營養持續治療的過程中，因機體一直處于飽足感、缺乏饑餓刺激，導致部分病人在管飼戒斷階段易發生管飼依賴現象，尤其是長期管飼病人，主要表現為病人停止管飼后出現厭食、對經口進食無動力等行為[21]。有研究指出，維持機體消化器官晝夜節律的穩健性可有效協調細胞以及組織的功能，從而減少許多慢性疾病的發生[22]。因此，對于護理人員而言在管飼護理過程中如何對管飼依賴事件進行有效管理，以及如何從生理學的角度出發探尋相關進食調節方案，促進病人進食-空腹節律的恢復仍有待進一步研究探討。

3.3 晝夜節律與藥物治療 藥物代謝動力學的一般過程包括藥物吸收、分布、代謝以及排泄過程，而藥物代謝則被視為藥理作用的關鍵影響因素，該過程主要由藥物代謝酶進行驅動表達[23]。對于藥物代謝相關的影響因素中，例如年齡、性別、疾病等常見因素已被廣泛探討。但是，關于藥物代謝與機體晝夜節律之間的相關因素探討仍然較為空缺，尤其是對于普遍存在晝夜節律紊亂的重癥病人而言。

在藥物使用過程中，醫護人員掌握藥物代謝酶的晝夜節律表達機制對于更好地理解藥物時變效應對于病人的治療具有深遠意義，尤其是對部分具有肝腎毒性藥物的使用。目前，已有研究表明許多藥物代謝酶存在晝夜表達節律，比如Cyps、FMO、UGT、SULT等類藥物代謝酶[24-26]。在藥物代謝過程中，例如香豆素類抗凝藥與地高辛類強心藥在白天時段全身暴露量可達到最高，而在夜間時段全身暴露量較低[27-28]；然而雷公藤多苷片類抗感染藥在白天時段肝毒性可達最高，而在夜間時段對肝臟毒性最低[29]。因代謝酶的晝夜節律機制使得藥物療效存在巨大時變效應，有研究報道給藥時間對于藥物療效具有明顯影響，因給藥時間的差異其療效可變性高達10倍，到目前為止已有超過300種藥物被研究報道存在時變效應，而對于人體已有超過50種藥物被研究探討[30-31]，例如嗎啡、地高辛、華法林等藥物。而對于藥物吸收、分布、排泄等過程的晝夜節律表達主要由局部組織晝夜血流量的差異性引起，例如肝臟、腎臟、胃腸道等臟器內血流量在一天中均呈現出節律變化[32-33]。

在藥物治療的過程中，醫護人員只有精準把握藥物代謝才能有效地提高藥物生物利用度、降低藥物副作用，而機體因晝夜節律的表達影響了藥物在體內的藥物動力學以及藥效學，致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝、排泄等呈現出晝夜節律性變化。對于普遍存在晝夜節律紊亂的ICU病人而言，醫護人員將藥物的時變效應作為病人疾病治療的附加影響因素加以考慮，對于病人的疾病預后具有重要的臨床意義。因此，在對ICU病人用藥過程中，我們應該且需要將機體晝夜節律機制與藥物治療進行聯合探討，尤其是對于部分微量注射泵給藥病人的護理管理而言。

3.4 晝夜節律與機械通氣 對于肺功能障礙病人而言，機械通氣是一項必要的治療措施。病人機械通氣的持續時間由多種因素決定，包括肺動力學、疾病程度、鎮靜情況等。關于晝夜節律對機械通氣治療的影響，目前相關研究主要從鎮靜藥物使用量方面進行探討。對于機械通氣病人鎮靜藥物使用量與晝夜節律之間關系的探討開始于Leyden等[34]的假設，其研究團隊通過在豬的模型中應用發現在鎮靜藥物使用量方面存在明顯差異。其后，有學者通過模擬人體生物節律對機械通氣病人進行鎮靜治療，即白天保持病人覺醒狀態，夜間保持鎮靜狀態，發現病人在藥物使用量以及譫妄發生率等方面明顯降低[35]。因此，醫護人員在對該類病人使用微量注射泵鎮靜管理的時候可酌情對晝夜節律因素進行適當參考，以提高病人治療效果。

4 小結

對于ICU病人而言，持續的腸內營養泵入模式、紊亂的睡眠-覺醒周期等均會干擾機體正常節律的同步，對病人的治療以及預后帶來負面影響。因此，我們在臨床治療與護理過程中應當充分認識與尊重機體的晝夜節律，在對病人進行決策制訂與執行的時候應該且需要將機體晝夜節律機制作為附加影響因素進行恰當考慮，以提高病人的治療效果。此外，對于ICU病人睡眠障礙以及腸內營養的延續性管理方案仍然有待進一步研究探討，尤其是對于部分老年病人而言，因其機體內源性調節機制的減弱導致晝夜節律紊亂現象甚至可延續至出院后的日常生活，嚴重影響了該類病人的生活質量。對于該類病人而言，在出院或轉科期間如何有效地促進其機體晝夜節律的恢復是一個亟待解決的問題。