達泊西汀聯合舍曲林治療早泄的臨床研究

李 航 張 剛 譚 偉 韓寶帥 王建強 張 斌

1. 陜西省漢中市人民醫院泌尿外科（陜西漢中 723000）；2. 聯勤保障部隊第九四〇醫院泌尿外科（甘肅蘭州 730050）

早泄（Premature Ejaculation, PE）是射精障礙性疾病中最常見的類型，是泌尿男科的常見病，PE 患者常背負不同程度不良心理情緒負擔，對夫妻感情及家庭的和諧穩定產生一定影響。隨著社會的發展，人們對高品質生活質量的追求，PE 問題與勃起功能障礙問題一樣[1,2]，日益受到人們關注，國外研究顯示PE 患病率為20-30%[3]，我國的一項研究顯示中國男性PE 患病率為25.8%[4]。PE 治療方法眾多，以口服藥物為主，主要改善陰道內射精潛伏期（Intravaginal ejaculation incubation period,IELT），其中以5- 羥色胺再攝取抑制劑（Serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）為主要藥物，代表藥物是達泊西汀[5]，其可以幫助患者獲得更高的性滿意度。雖然SSRIs藥物具較好療效，但仍然有部分患者對按需單一使用達泊西汀的療效欠滿意[6]。針對這一問題，本次臨床研究中嘗試使用達泊西汀聯合舍曲林這一治療方案，即在隔日規律服用舍曲林的同時，再按需服用達泊西汀，現將具體臨床研究情況報告如下。

資料與方法

一、研究對象

本研究選擇2017 年04 月至2020 年04 月漢中市人民醫院、聯勤保障部隊第九四〇醫院門診就診106例早泄患者。剔除失防患者，最終收集到97 例有效病例。

（一）納入標準

中青年男性勃起功能正常，有正常、規律的性生活，有穩定的性伴侶。生殖器正常。患者知情同意參加本次研究。最近6 月內未參加過其他任何醫學臨床研究。

（二）排除標準[7]

存在明顯的焦慮、抑郁等心理疾病的患者。有心血管、內分泌疾病、生殖器官畸形患者，不能有效配合研究、容易失訪患者。兩組患者年齡，病程無統計學差異，（P＞0.01）,具有可比性。收集一般資料,剔除失訪和有其他相關疾病的患者，兩組患者年齡、病程比較，均無統計學差異，見表1。

表1 兩組間一般性資料比較（x±s）

二、研究方法

按照隨機原則搜集門診就診患者并分為2 組，治療 組41 例，平 均 年 齡（32.33±4.58） 歲，病 程（32.90±14.45）月，聯合用藥方案：隔日7:30-9:00 舍曲林50mg口服，性生活前1-3 小時加服達泊西汀30mg，持續8w；對照組56 例，平均年齡（32.07±5.29）歲，病程（33.6±14.58）月，按需服藥方案：性生活前1-3 小時,口服達泊西汀30mg ,并飲水250ml。治療過程中，患者不接受其他任何對性功能有影響的治療包括心理治療、理療措施、使用中成藥或民族藥物。兩組患者均治療并隨訪8w，期間保持規律性生活，并評估療效。

三、評價指標

使用男科指南推薦的療效評估方式[8-10]，對治療過程中的早泄變化情況進行評分比較，得出不同方案的療效。并予以比較。

四、統計學方法

統計學方法采用SPSS21.0 統計軟件進行處理，計數資料以例數和百分數（%）進行描述，統計推斷組間差異用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（x±s）描述，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗分析；計量資料、重復測量資料用重復測量方差分析，組內兩兩比較用LSD-t 法。以P＜0.05 為統計學有意義。

結 果

106 例早泄患者中, 97 例患者獲得隨訪，其中聯合用藥治療組41 例，失訪4 例，失訪率9.7%。單一藥物治療組56 例，失訪5 例，失訪率8.9%。

一、療效評估

本臨床研究中采用IELT、PEP、PEDT 這三個國際通用的PE 評估指標對治療效果進行了評估檢測，結果顯示單用達泊西汀[23-25]、達泊西汀與舍曲林聯合應用均有療效，其中采用聯合用藥方案的治療組中上述三個指標的改變有著明顯的統計學差異（P＜0.05），提示治療組的臨床療效可能更佳。

二、兩組患者IELT 比較

經重復測量方差分析，治療后兩組間不同時間點IELT 比較，組間效應差異有統計學意義（F=59.35，P＜0.001），且治療前兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為聯合用藥組顯著優于單一用藥組； 時間效應差異有統計學意義（F=1132.64，P＜0.001），且治療后8w 顯著高于治療后4w 時間點和治療前； 時間和組間的交互效應差異有統計學意義（F=108.27，P＜0.001），且聯合用藥組的IELT 顯著優于單一用藥組，見表2。

表2 兩組間不同時間點IELT 比較（x±s）

三、兩組患者PEP 評分比較

經重復測量方差分析，兩組間治療后不同時間點PEP 評分各指標比較，組間效應差異均有統計學意義（P＜0.001），且治療前兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為聯合用藥組顯著優于單一用藥組；時間效應差異有統計學意義（P＜0.001），且治療后8w 和治療后4w 優于治療前；時間和組間的交互效應差異有統計學意義（P＜0.001），且聯合用藥組的上升幅度大于單一用藥組，見表3。

表3 兩組間不同時間點PEP 評分比較（x±s）

四、兩組患者PEDT 評分比較

經重復測量方差分析，兩組間不同時間點PEDT 評分各指標比較，組間效應差異均有統計學意義（P＜0.001），且治療前兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為單一用藥組顯著高于聯合用藥組；時間效應差異有統計學意義（P＜0.001），且治療后8w顯著低于治療后4w 和治療前；時間和組間的交互效應差異有統計學意義（P＜0.001），且聯合用藥組的下降幅度顯著大于單一用藥組，見表4。

表4 兩組間不同時間點PEDT 評分比較（x±s）

五、兩組患者不良反應發生率比較

兩組間不良反應發生率比較，頭暈、口干、惡心、心悸、乏力各癥狀組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。采用SPSS21.0 統計軟件進行數據的分析整理，計數資料以例數和百分數（%）進行描述，統計推斷等級資料組間比較用非參數秩和檢驗； 符合正態分布計量資料采用均數±標準差（x±s）描述，組間比較用獨立樣本t 檢驗分析，組內治療前后比較用配對樣本t 檢驗分析。P＜0.05時差異有統計學意義，見表5。

表5 兩組間不良反應發生率比較[n（%）]

討 論

早泄是泌尿男科門診的常見病。該類疾病患者人數有逐年增多的趨勢，說明人們對高質量性生活的渴望[11-13]。對此，也對廣大泌尿男科醫生提出了更高的要求。對于早泄需要仔細分析病情，以制定合理的治療及隨訪方案，幫助患者更好的享受夫妻生活。早泄的實質是缺乏延遲射精的能力, 并導致不良的性伴侶關系，影響本人的人格尊嚴和家庭和諧與穩定。2013 年國際性病學會將PE 定義為 “射精總是或多數情況下在插入陰道內1min 或1min 內發生，插入陰道之后沒有延遲射精的能力，有消極的后果，如苦惱、痛苦、沮喪或逃避性生活等[14]。PE 病因復雜，可能是多種因素導致的疾病。目前解釋PE 的多種生物因素包括： 中樞神經系統5-HT 神經遞質紊亂，陰莖頭敏感性過高，遺傳變異，勃起功能障礙與前列腺炎，甲狀腺疾病,心理因素等等[15]。早泄病因較多，但要確定具體的原因是困難的，既往提出的行為療法如:擠壓法、停- 動法等,簡單易行,但療效難以長期維持,且患者很難長期堅持訓練[16，17]。口服藥物仍然PE 治療的一線治療方法，最容易被患者接受并堅持。

在眾多的口服藥物中，SSRIs 被經常使用，該類藥物治療早泄的機制是： 高選擇性阻斷5-HT 轉運體，抑制5-HT 經突觸前膜的再攝取，增加中樞內5-HT 水平，從而提高5-HT 的神經傳遞，突觸間隙高濃度的5-HT激活突觸后膜5-HT2c，發揮控制射精的作用，增強患者的射精控制能力，延遲射精，明顯提高了男性對性生活的滿意度[8,18,19]。鹽酸達泊西汀是該類專門用于治療早泄的藥物，吸收快，起效快，半衰期短，達峰時間約1.2 小時，根據其藥代動力學特點，鹽酸達泊西汀為短效SSRIs制劑,可以滿足按需服用，并已被臨床廣泛使用[20-22]。但本次臨床研究中觀察到，仍有部分單純應用該藥患者對療效不能完全滿意，若采用鹽酸達泊西汀一次加量至60mg 口服，部分患者頭暈等不良反應明顯，甚至影響了正常的性生活。

在中國國家食品藥品監督管理局批準達泊西汀治療PE 之前，選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑舍曲林常被超說明書使用治療PE。

因此我們嘗試聯合用藥來治療PE，并觀察其臨床療效和安全性。舍曲林口服后在4~8h 才達峰，半衰期約為26h。根據藥理作用, 舍曲林隔日口服50mg 同時性生活前1~3 小時加服達泊西汀30mg 這一方案，這兩種藥物的達峰和半衰期情況, 在藥代動力學方面可以起到互補作用，將長短效藥物治療作用疊加的同時不良反應較低，患者耐受度好。因此，本次臨床研究中聯合用藥方案設定為隔日上午規律服用舍曲林50mg，然后再根據情況，按需性生活前1~3h 服用達泊西汀30mg。在早泄藥物研究中，常見的藥物不良反應包含頭暈、口干、惡心、心悸和乏力，本次臨床研究中出現此反應的比例為： 單獨用藥組為33.3%，聯合用藥組為43.3%，從統計學角度看，兩者副作用的差異無統計學意義，不良反應會隨著用藥時間的延長，多于1 周后逐漸消失，不需要特殊處理。

本臨床研究中采用IELT、PEP、PEDT 這三個國際通用的PE 評估指標對治療效果進行了評估檢測，結果顯示單用達泊西汀[23-25]、達泊西汀與舍曲林聯合應用均有療效，其中采用聯合用藥方案的治療組中上述三個指標的改變有著明顯的統計學差異（P＜0.05），提示治療組的臨床療效可能更佳，說明聯合用藥方案可以幫助PE 患者更好地完成性生活，延長射精潛伏期，同時改善該類患者可能伴有的焦慮情緒，提升病患的自信，達成臨床治療目標。

總之，隔日7:30-9:00 舍曲林50mg 口服、性生活前1-3 小時加服達泊西汀30mg、持續4~8w，這一長短效藥物聯合使用方案治療早泄，無明顯增加臨床不良反應，但臨床療效可靠，可以明顯改善患者性生活質量，值得男科門診推廣應用。

編者按：達泊西汀和舍曲林同屬于SSRIs，臨床實踐中，二者在治療早泄的療效和副作用方面存在差異，對于部分達泊西汀無效患者，舍曲林可能有效。在應用這類藥物過程中，部分病例療效與劑量有關，但各自的副作用也呈現劑量依賴性。本文作者在聯合用藥方面進行初步探索，進一步必須明確聯合用藥的適應證.必須指出的是，對于初診病人、單獨用藥效果明確的病人，顯然不適合聯合用藥。