注射用益氣復脈（凍干）聯合西藥治療冠心病心絞痛的系統評價和Meta分析*

劉春香，史曉珍，王蘊華，王輝，翟靜波，張俊華

（1．天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617；2．長治市中醫醫院，長治 046000；3．天津天士力之驕藥業有限公司，天津 300402）

心絞痛是由于暫時性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的最常見表現[1]。冠心病是臨床多發病，嚴重威脅人類健康，中國冠心病發病率和致死率呈現明顯上升趨勢[2]。心絞痛治療以抗心肌缺血為主要原則，應用抗血小板聚集類、β受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑等藥物[3]，可以取得顯著的療效，但各種并發癥和不良反應時有發生。中藥注射劑作為傳統湯劑與現代科學技術的結合產物，在心絞痛的臨床治療中取得較好療效，彌補了西藥治療心絞痛的不足[4]。注射用益氣復脈（凍干）為中藥保護品種，由紅參、麥冬、五味子3味藥材提取純化制成，具有益氣復脈、養陰生津的功能。臨床主要應用于心力衰竭、冠心病心絞痛、心肌梗死、低血壓和休克等[5]。本研究擬對近年來采用注射用益氣復脈（凍干）（即益氣復脈注射液）治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，評價其有效性和安全性，為臨床應用提供有力的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入符合公認的冠心病心絞痛診斷標準的患者，即中華醫學會心血管病學分會等發布的關于冠心病心絞痛的診斷標準[6-7]，包括穩定型心絞痛及不穩定型心絞痛。

1.1.3 干預措施 對照組為西藥常規治療，治療組在西藥常規治療基礎上聯用注射用益氣復脈（凍干），治療時間≥7 d，劑量不限，給藥途徑為靜脈注射。西藥常規治療包括抗血小板聚集、抗凝、穩定斑塊及對癥治療。

1.2 排除標準 1）重復發表文獻。2）綜述、基礎研究、病例觀察、專家述評等非隨機對照試驗等。3）干預措施或治療疾病等不符合納入標準。4）結局指標數據不全等。

1.3 結局指標 主要療效指標：心電圖療效。次要療效指標：1）血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。2）C 反應蛋白（CRP）。3）血流變學指標。4）射血分數和收縮壓。5）西雅圖心絞痛量表。6）硝酸酯類藥物停減率。7）終點事件發生率。8）安全性指標。

1.4 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫 （WanFang Data）、維普（VIP）、Embase、Pubmed、The Cochrane Library數據庫，搜集關于注射用益氣復脈（凍干）聯合西藥常規治療心絞痛RCT，檢索時限均從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：1）“注射用益氣復脈”或“益氣復脈注射液”或“益氣復脈粉針”或“益氣復脈凍干”。2）“心絞痛”或“心痛”或“胸痹”或“冠心病”。英文檢索詞包括：1） yiqifumai、yiqifumai powder injection、yiqifumai injection、Yiqi Fumai Lyophilized Injection。2）angina pectoris、stenocardia、chestpain、myocardial ischemia、coronary heart disease。

1.5 文獻篩選與資料提取 由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判定。文獻篩選利用NoteExpress V3．2文獻管理軟件查重題錄，再閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，剩余文獻下載并閱讀全文，確定最終納入文獻。采用Excel表提取資料，主要包括：1）納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發表時間等。2）研究對象的基線特征，如分組、樣本量等。3）干預措施，如具體用藥、療程等。4）結局指標，如治療前后結局指標數據、不良反應發生情況。5）偏倚風險評價條目情況。

1.6 納入研究的偏倚風險評估 按照Cochrane手冊5．1．0的偏倚風險評價工具[8]，由2名評價員對納入研究的方法學質量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法（受試者和研究者、研究結果的評價）、結局數據的完整性、選擇性報告結局指標和其他偏倚，根據偏倚風險程度，作出“低”“高”或“不清楚”的評價。

1.7 統計分析 采用RevMan 5．3軟件進行統計分析，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，效應量結果以點估計值和95%CI形式呈現。根據P值和I2值估計異質性程度，若結果無統計學異質性（P＞0．1，I2＜50%），則選擇固定效應模型合并分析；若結果有明顯的統計學異質性（P≤0．1，I2≥50%），則查找異質性來源，或選擇隨機效應模型合并分析。單個研究指標結果采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻89篇，篩選最終納入文獻5篇，發表于2012～2016年。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening flow and results

2.2 納入研究基本特征 共納入4個RCT[9-13]，共383例患者。其中治療組196例，對照組187例，3個研究[9，12-13]報告了心電圖療效，2個研究報告了不良反應。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究偏倚風險評價 1個研究[9]采用完全隨機化設計，2個研究[9-11]選擇性地報告結局指標，研究均未詳細敘述其他條目。見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價Tab.2 Bias risk assessment of the included studies

2.4 納入研究結局指標分析

2.4.1 心電圖療效 納入3個研究[9，12-13]。Meta分析顯示，各研究間無明顯異質性（P=0．14，I2=49%），采用固定效應模型進行合并分析，結果提示注射用益氣復脈（凍干）聯合西藥常規治療組心電圖療效的總有效率優于西藥常規治療對照組，其差異具有統計學意義[RR=1．27，95%CI（1．12，1．44），P=0．000 3]。見圖2。

圖2 注射用益氣復脈（凍干）結合西藥常規治療與西藥常規治療心電圖療效比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of ECG effect comparison between the Yiqi Fumai Lyophilized Injection combined with Western medicine treatment group and Western medicine control group

2.4.2 不良反應 納入2個研究[9，13]，治療前后肝腎功能均進行了檢查，兩組無統計學差異。1個研究的[13]治療組出現了輕度頭痛的癥狀，減慢輸液速度后癥狀逐漸消失，未停止用藥。

2.4.3 其他

2.4.3.1 血脂和CRP 1個研究[9]得出西藥常規治療基礎上加用注射用益氣復脈（凍干）較單用西藥治療，可顯著降低氣陰兩虛型患者CRP水平，抑制炎癥水平，而對于血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）的影響，兩組無統計學差異（P＞0．05）。

2.4.3.2 血流變學指標和終點事件發生率 1個研究[13]在單硝酸異山梨酯、阿司匹林腸溶片和可定等常規治療基礎上加用注射用益氣復脈（凍干），明顯降低血細胞比容、全血黏度和纖維蛋白原指標（P＜0．05），治療后 6個月隨訪，明顯降低終點事件發生率（心絞痛復發率、心肌梗死率和病死率）（P＜0．05）。

2.4.3.3 射血分數和收縮壓 1個研究[10-11]在抗血小板聚集、抗凝、抗缺血、穩定斑塊及對癥治療基礎上加用注射用益氣復脈（凍干），明顯升高射血分數和降低收縮壓（P＜0．05）。

2.4.3.4 西雅圖心絞痛量表和硝酸酯類藥物停減率1個研究[12]在腸溶阿司匹林聯合氯吡格雷、硝酸異山梨酯等標準化治療基礎上加用益氣復脈凍干粉針劑可明顯改善患者軀體活動受限程度，提高患者滿意程度和疾病認知程度，降低硝酸酯類藥物使用（P＜0．05）。

3 討論

藥理研究表明[14]，注射用益氣復脈（凍干）中紅參皂苷類藥效成分可能通過作用于血管內皮細胞及平滑肌細胞，調節鈉離子重吸收，并作用于凝血系統與造血功能，起到活血化瘀的作用；麥冬的有效成分具有抑制炎癥，調節免疫和糖脂代謝等作用；紅參和五味子的有效成分可控制糖脂代謝通路，調節能量代謝，全方對心肌缺血引起的心血管疾病具有防治效果。本研究結果顯示，注射用益氣復脈（凍干）聯合西藥常規治療可明顯改善冠心病心絞痛患者的心電圖臨床療效，而在抗炎、降脂、抗血小板聚集等療效仍需進一步驗證。

本研究存在局限性：1）納入研究較少，可合并分析的結局指標少。檢索發現，注射用益氣復脈（凍干）應用于心力衰竭的臨床研究最多，而應用于冠心病心絞痛的文獻緊隨其后。為避免注射用益氣復脈（凍干）對心力衰竭疾病指標的影響，還剔除了心力衰竭合并心絞痛的臨床文獻。調研發現[15]，中藥應用于心絞痛臨床試驗常用15個結局指標，包括心電圖療效、心絞痛療效、臨床療效、不良反應、中醫證候療效等，而本研究能夠合并分析的指標只有1個，其他均描述性分析，結果的外推性較差，缺乏代表性。2）納入研究質量較低。納入研究偏倚風險評價結果多為“不清楚”，提示今后注射用益氣復脈（凍干）臨床研究應在方案設計、實施和報告等環節加強質量把控，提高試驗結果的說服力。3）納入研究患者的病情輕重可能不同，基線資料存在一定的異質性。對于研究的疾病類型，納入的1項研究[13]未明確心絞痛類型，兩項研究[9，12]指明為不穩定型心絞痛，而1項研究[10-11]為穩定型心絞痛。4）納入研究存在“藥不對證”的問題，影響臨床效果。注射用益氣復脈（凍干）應用于氣陰兩虛患者，有研究[10-11]納入標準未體現中醫辨證論治理念，對療效評價可產生一定偏倚。

綜上，本研究尚不能說明注射用益氣復脈（凍干）聯合西藥常規治療與單純西藥治療相比療效更好，仍需更多隨機對照、多中心、大樣本臨床試驗提供高質量證據。研究發現[16]，益氣復脈注射液結合西藥治療冠心病心絞痛，可改善患者的氧化應激反應，增強抗血小板效果；在西醫常規治療基礎上，益氣復脈注射液結合其他具有活血化瘀作用中藥注射劑[17-18]對于老年不穩定型心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療術后再發心絞痛患者可起到抗炎、促進血液循環作用，發揮益氣養陰、復脈生津的功效，從而減少心絞痛發作，提高生活質量。