血府逐瘀湯加減對乙肝肝硬化失代償期肝纖維化及炎性因子的影響

劉 巍，韓 濤

0 引言

肝硬化是一種常見的慢性肝病，起病原因較多，在我國以乙肝病毒病因多見[1]，由于肝臟長期處于炎癥狀態，刺激肝臟內纖維組織過度增生，當肝硬化發展到一定的程度，則會超出肝臟代償能力，出現肝硬化失代償期的表現。肝硬化到了晚期比較嚴重，尚無特效藥物和方法，肝功能損害大，單一用藥難以取得確切的療效。臨床上以保肝、利尿、抗病毒及對癥支持為主[2]，可以抑制乙肝病毒持續復制，減輕肝臟及肝功損傷，取得了一定的治療效果。但由于藥物不良反應大，容易產生耐藥性，一旦停藥很容易反彈。目前臨床驗證中醫學是本病治療的重要補充方式，根據失代償期的病變特點，患者病程較長，肝脾腫大為瘀血、痰濕內阻肝絡所致，患者“久病必瘀”，氣血、陰陽運行不暢，祛邪扶正為本病的基本大法[3]。血府逐瘀湯是“活血化瘀”的代表方劑之一[4]，出自清·王清任著《醫林改錯》，方中諸藥合用具有活血化瘀、行氣止痛之功效，符合乙肝肝硬化失代償期的病變特點。故本研究選擇我院乙肝肝硬化失代償期患者為研究對象，探討血府逐瘀湯加減對纖維化、炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年11月-2019年4月我院收治的74例乙肝肝硬化失代償期患者作為觀察對象，均符合研究入組標準，完成治療及隨訪過程，經過B超或CT檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷要點；有完整的病歷資料，可以進行隨訪和觀察，并簽字同意；本次觀察研究已通過我院倫理委員會的審查。排除具有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、重癥感染者；因酒精性、藥物性、自身免疫性疾病及其他病毒所致肝硬化患者；處于昏迷、休克及意識障礙者，有精神病史者；藥物過敏史，對中藥或其成分禁忌者。按隨機對照原則平均分為2組，對照組37例，男21例，女16例，年齡47～68歲，病程5～11年，Child-Pugh分級：B級19例，C級18例；觀察組37例，男23例，女14例，年齡46～70歲，病程4～13年，Child-Pugh分級：B級21例，C級16例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 干預措施 對照組選擇常規保肝、利尿及對癥支持治療。①保肝治療：還原型谷胱甘肽400 mg/次，3次/d；②利尿：呋塞米聯合螺內酯；③抗病毒治療：恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d或拉米夫定100 mg/次，1次/d；④針對并發癥的治療，如感染、消化道出血、肝性腦病等，對癥采用維生素C、白蛋白、血漿等。在此基礎上，觀察組采用血府逐瘀湯治療，組方：桃仁12 g、紅花9 g、生地黃9 g、川芎5 g、赤芍6 g、牛膝9 g、桔梗5 g、當歸9 g、柴胡3 g、枳殼6 g、甘草3 g。根據患者辨證特點加減：腹水重者，加大腹皮、澤瀉、車前子；氣虛重者，加生黃芪、太子參；脾胃虛弱者，加炒白術、茯苓；不寐者，加首烏藤、遠志。用法：水煎服。上述中藥為我院中藥局配制，統一送入我院煎藥室，煎取400 ml，分早晚2次服用，每日1劑。兩組均堅持用藥2個療程，12周為1個療程。

1.3 各項生化指標 采集患者的肘部靜脈全血標本4～8 ml，室溫下靜置、離心，裝置于干燥試劑管中，及時送檢我院檢驗科，避免反復融凍，治療前后各采集1次。主要檢測指標：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Inter leukin-6,IL-6)及III型前膠原肽(PC-III)、IV型膠原(IV-C)、層粘蛋白(Laminin,LN)、透明質酸(Hyaluronic acid,HA)等，均應用酶聯免疫檢測方法來測定，人肝纖維4項試劑盒由深圳安群生物工程有限公司生產，規格：48T/96T；人TNF-α、IL-6試劑盒由上海康朗生物科技有限公司生產，規格：96T/Kit，參照上述試劑盒說明書中所述，進行一系列操作步驟，最終在(450±10)nm濾光片的酶標儀上測定吸光度(OD值)，計算樣品中濃度。采用OLYMPUS AU640全自動生化分析儀測定血液中丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移(Aspartate aminotransferase,AST)的水平，為儀器配套試劑。

1.4 臨床觀察指標 治療前后分別記錄入組患者的Child-Pugh評分：由5個基本項目組成，采用3級(1～3分)評分法，根據各指標異常程度記分，分數低表明患者肝功能狀況恢復好。

1.5 臨床結局 記錄入組患者腹水及全身癥狀的改善程度，B超觀察門靜脈及脾臟的改變，參照《中醫病癥診斷療效標準2017版》，將入組患者分為3個等級。顯效：腹水及全身癥狀緩解或基本消失，肝功能基本恢復正常，B超顯示門靜脈、脾大明顯改善；有效：腹水及全身其他癥狀明顯好轉，實驗室檢查有改善，B超顯示門靜脈、脾大程度改善；無效：患者全身癥狀無太大變化，腹腔內大量積液，肝功能B超下可見脾臟增大及門脈增寬。計算并比較兩組患者的有效率，有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.6 安全性分析 記錄患者的不良反應事件，包括胃腸道不適、皮疹、面色潮紅等。

2 結果

2.1 肝纖維化指標 與治療前相比，兩組治療后血PC-III、IV-C、LN、HA水平降低；與對照組相比，觀察組治療后血PC-III、IV-C、LN、HA水平較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PC-III、IV-C、LN、HA分析

2.2 兩組炎癥因子指標 與治療前相比，兩組治療后血TNF-α、IL-6水平降低；與對照組相比，觀察組治療后血TNF-α、IL-6水平較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6分析

2.3 臨床觀察指標 與治療前相比，兩組治療后血ALT、AST及Child-Pugh評分降低；與對照組相比，觀察組治療后血ALT、AST及Child-Pugh評分較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 臨床結局 對照組有效率78.38%，低于觀察組(94.59%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者臨床結局比較[例(%)]

2.5 不良反應狀況 對照組惡心嘔吐2例，腹瀉1例；觀察組惡心嘔吐2例，皮疹2例，面色潮紅1例，對癥處理后消失，對研究無影響。

3 討論

我國是一個人數眾多的“肝病大國”，近年來肝硬化的患病人數不斷增多，以乙肝病毒感染致肝硬化最高[5-6]。近年來醫學界正在探尋有效延緩肝纖維化和改善肝功能的藥物，中醫藥在這方面取得了一定進展，發現一些中藥配伍能改善患者癥狀，有一定的抗纖維化作用[7]。肝硬化失代償期屬于西醫病名，根據肝硬化病變的不同階段[8]，中醫古籍中有類似的描述，早期肝硬化的臨床表現與中醫“積聚”相符合[9]。瘀血既是一種病理產物，又是本病的致病因素，瘀血不祛則新血不生，虛實相兼相互影響，氣血日漸虛損，在臨床所見肝硬化各個階段中均有不同程度瘀血存在，尤其在肝硬化失代償期患者中，瘀血內阻于肝脾脈絡之中。肝纖維化以瘀血互結證為最高，占26.54%。故臨床上強調“活血化瘀”的治則貫穿始終[10]。

血府逐瘀湯是《醫林改錯》之方劑，是活血化瘀、行氣止痛的代表方，方中桃仁活血祛瘀；紅花、川芎祛瘀通絡、活血行氣；赤芍清熱涼血止痛；當歸補血活血；生地黃清熱涼血，養陰生津。柴胡、枳殼行氣活血而疏肝解郁為臣藥。桔梗載藥上行，牛膝引血下行，二者為佐藥。現代藥理研究證實，桃仁提取物對動物肝臟微循環具有良性作用，能夠促進I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原和FN降解，抑制星狀細胞活化，逆轉肝纖維化。紅花含有的紅花醌苷、紅花黃色素等成分具有抑制血小板聚集和增強纖維蛋白溶解作用。川芎抑制成纖維細胞的生成。生地能夠減少毛細血管通透性，抑制血管內皮炎癥，保護肝臟，防止肝糖原減少以及抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗衰老等作用[11]。現代藥理研究表明，血府逐瘀湯具有顯著的促血管新生作用，作用機制呈多途徑、多靶點的現象。血府逐瘀湯提高NO水平誘導內皮祖細胞遷移至缺血區，促進血管新生，進而改善缺血壞死；能促進內皮祖細胞向缺血組織遷移，上調血管內皮生長因子-血管內皮生長因子受體途徑，誘導內皮細胞增殖、遷移和血管形成；通過促血管新生，增加皮下側支循環，改善缺血區域血供，從而實現修復肌肉組織缺血損傷的作用[12]。

在乙肝肝硬化患者病變過程中，往往存在一系列的病理、生理變化，其中肝纖維化及肝內慢性炎性反應起到重要的促進作用，導致肝臟的結構和功能改變，PC-III、IV-C、LN、HA及炎癥因子等指標在肝硬化失代償期時會明顯增加，在肝硬化患者纖維化過程中起重要作用[6,13]。TNF-α、IL-6是傳統的炎性敏感指標，對于評定治療效果及患者預后有重要意義。本研究選擇肝纖維化及炎癥因子作為觀察指標，發現兩組患者治療后血PC-III、IV-C、LN、HA、TNF-α、IL-6、ALT、AST及Child-Pugh評分均降低，說明乙肝肝硬化失代償患者體內肝纖維化和炎癥狀態明顯改善，肝功能得到改善。但觀察組患者上述指標改善更明顯，且有效率高于對照組，說明血府逐瘀湯加減對乙肝肝硬化失代償期的療效確切。對不良反應進一步分析，發現兩組患者不良反應輕微，經對癥處理后癥狀消失，安全性高。