藥物致胰島素自身免疫綜合征的臨床特點分析及探討

朱 著，邱春林，王紫微，梁月琴*

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是由非外源性的胰島素誘導產生的高濃度胰島素及高滴度胰島素自身抗體(Insulin au-toantibody，IAA)而引起的反復自發性低血糖。20世紀70年代日本學者Hirata首次提出IAS[1]，近年來國內外報道逐漸增多。目前認為合并自身免疫性疾病(如Graves、黑棘皮病、系統性紅斑狼瘡等)、應用含巰基藥物、病毒感染等均是導致IAS的重要誘因[2]。本文通過檢索國內近20年文獻報道藥物導致的IAS病例，分析其臨床表現、藥物分布、治療及轉歸等特點，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“胰島素自身免疫綜合征”為關鍵詞，通過萬方數據知識庫、萬方醫學網、中國知網，對1997年4月-2020年4月的文獻進行檢索，篩選出藥物導致IAS的病例,共計92例。

1.2 研究方法 采用描述性分析方法對患者的年齡、性別、服用藥物、用藥療程、治療以及轉歸情況等資料進行統計分析。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現 IAS共92例，平均年齡(46.4±17.3)歲。40～49歲病例數量最多，有22例(23.91%)，其次是30～39歲、60～69歲年齡段，均為16例(17.39%)。其中男32例(34.78%)，女60例(65.22%)，比例為1∶1.9，見表1。此外，74例(80.4%)出現饑餓、乏力、出汗等典型低血糖癥狀，18例(19.6%)出現低血糖昏迷。

表1 藥物所致IAS的性別及年齡分布

2.2 藥物分布特征 導致IAS的藥物共10種，包括西藥和中成藥。最多的是甲巰咪唑60例(65.2%)，其次是硫普羅寧10例(10.9%)、硫辛酸7例(7.6%)、卡托普利5例(5.4%)，見表2。60例甲巰咪唑病例中23例為首次服用，23例為再次服用，另外14例未詳細說明。首次使用甲巰咪唑1個月左右出現IAS的僅有31.58%(6/19)，而再次使用1個月左右出現的占82.61%(19/23)。43例詳細描述了甲巰咪唑的劑量，其中25例(58.14%)出現IAS時服用劑量為10 mg，tid。

表2 導致IAS的藥物種類及比例

2.3 治療及轉歸情況 92例IAS入院治療后均停用疑似藥物，給予飲食結構調整。其中9例(9.78%)停藥后1個月內自行緩解，12例(13.04%)更換為丙基硫氧嘧啶或131I治療，54例(58.70%)停藥并使用糖皮質激素治療，其余17例(18.48%)低血糖癥狀多在3個月內緩解。采用糖皮質激素治療的病例，剔除記錄不詳者，余下33例中，29例(87.88%)激素治療療程為3個月內，具體見表3。糖皮質激素治療多數選擇口服潑尼松(5～30 mg/d)，極少數短期靜滴氫化可的松(100 mg/d)和甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg/d)。

表3 藥物所致IAS的糖皮質激素治療時間

3 討論

3.1 流行病學 IAS發病率低，是引起低血糖的罕見原因，易誤診為癲癇、胰島素瘤、精神疾病等。日本報道比較多，在我國1985年向大振等[3]首次報道。IAS發病年齡較廣，多發生在40歲以上人群，男性和女性發病無差異[4]。還有文獻報道發病率最高的年齡段為60～69歲，20～29 歲男女比例為1∶4[5]。本文結果顯示，發病年齡跨度大，9～82歲均有分布，40歲以上發病占63.04%。但不同于以往報道的是高發年齡段為40～49歲，女性發病率高于男性，男女比例為1∶1.9(32∶60)。

此外，接受外源性胰島素或類似物治療也可出現胰島素-自身抗體的復合物，外源性胰島素導致的IAS也被稱為非典型IAS(EIAS)[10,14]。EIAS多發生在T2DM患者中，胰島素應用時間1個月～15年不等[15]。其機制可能為基因重組的人胰島素與內源性胰島素三維空間構象存在一定差異，同時胰島素類似物因氨基酸序列的修飾導致其抗原性增強，更易產生抗體[1,16]。

3.3 治療及轉歸 IAS治療目的是糾正低血糖及消除IAA。輕癥者停用誘發藥物，給予低碳水化合物、高蛋白、高纖維素飲食，少食多餐以及應用α-糖苷酶抑制劑，大多數1～3個月內逐漸緩解。Graves病合并IAS者，可行131I治療。嚴重反復低血糖或IAA高滴度者，停用誘發藥物，糾正低血糖的同時積極采用糖皮質激素，如醋酸潑尼松30～60 mg/d或免疫抑制劑利妥昔單抗等治療，極嚴重者可進行血漿置換或胰腺部分切除[4,17]。本研究中大多數IAS病例的低血糖癥狀在3個月內緩解，13.04%的病例將甲巰咪唑更換為丙基硫氧嘧啶或131I治療后低血糖逐漸緩解，58.70%的病例需應用糖皮質激素治療，預后較好。而日本報道的80%病例均可在1～3 個月內自行緩解[18]，這與本文結果有較大差異，實際臨床工作中需根據患者情況，制定個體化治療方案。

此外，越來越多的文獻報道EIAS，EIAS與IAS比較，兩者對抗體的親和力不同，IAS的低血糖更嚴重。同時EIAS的抗體滴度較低，有自愈傾向[19]，80%病例停用胰島素后，1～3個月內自行緩解[20]。