慢性阻塞性肺疾病患者認知功能障礙相關因素的研究進展

【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）除了累及肺部外，還經常引起全身不良反應，可損害中樞神經系統，導致認知功能障礙，影響患者自我照護能力和日常生活能力，從而影響COPD患者的預后。本文對國內外COPD患者出現認知障礙相關因素的研究及進展進行了全面的歸納和總結，其中年齡、文化程度、吸煙、COPD嚴重程度及病程、機械通氣時間、反復拔管失敗、高碳酸血癥、冠心病、高血壓、呼吸衰竭、肺部感染及炎癥、動脈硬化、精神心理因素、營養不良等均為危險因素；BODE指數和6分鐘步行距離的提高、高尿酸水平、肝素霧化吸入和多奈哌齊治療、適度運動等為保護因素；低氧血癥、大腦內部結構改變、認知功能訓練、長期氧療、睡眠等仍存在爭議，沒有統一的結論；組氨酸補充劑、室內空氣污染由于相關研究少，為可能相關的因素，需要進一步探究。因此，醫務工作者應及時識別相關因素并盡早地進行干預，這對預防或延緩認知障礙的發生、發展，降低認知功能損害和提高COPD治療療效有著重要意義。

【關鍵詞】 肺疾病，慢性阻塞性；慢性阻塞性肺疾病；認知功能障礙；相關因素

【中圖分類號】 R 563.9 【文獻標識碼】 A

Research progress of cognitive impairment in patients with chronic obstructive pulmonary disease DOU Yuqi1，FENG Haoran2，ZOU Yanjia3，CHEN Zekun1，YU Xue1，WANG Lan2*，MA Defu1*

1. Peking University，Beijing 100191，China

2. Harbin Medical University，Harbin 150081，China

3. Beijing United Family Hospital，Beijing 100032，China

*Corresponding author：WANG Lan，Associate professor；E-mail：wangl0423@tmu.edu.cn

MA Defu，Associate professor；E-mail：madefu@bjmu.edu.cn

【Abstract】 Chronic obstructive pulmonary disease（COPD），in addition to lung involvement，often causes systemic adverse effects，which can damage the central nervous system，leading to cognitive dysfunction，affecting patients' ability to self-care and daily living，and thus affecting the prognosis of COPD patients. In this paper，the related factors of cognitive impairment in patients with COPD at home and abroad are summarized and development，including age，culture level，smoking，COPD severity and duration，mechanical ventilation time and extubation failure repeatedly，hypercapnia，coronary heart disease，high blood pressure，respiratory failure，lung infection and inflammation，atherosclerosis，mental psychological factors and malnutrition are all risk factors；The increase of BODE index and 6 min walking distance，high uric acid levels，heparin aerosol inhalation and donepezil treatment，moderate exercise are protective factors；Hypoxemia，internal structure change in brain，cognitive function training，long-term oxygen therapy，sleep are still controversial，and there is no unified conclusion. Histidine supplement and indoor air pollution are possible related factors due to the lack of relevant studies，which need further investigation. Therefore，medical workers should identify relevant factors in time and intervene as early as possible，which is of great significance to prevent or delay the occurrence and development of cognitive dysfunction，reduce cognitive impairment and improve the treatment efficacy of COPD.

【Key words】 Pulmonary disease，chronic obstructive；Chronic obstructive pulmonary disease；Cognitive dysfunction；Related factors

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種老年人常見的，可以預防和治療的慢性呼吸系統疾病，其特征是持續氣流受限。COPD的發病率逐年上升，致殘率和病死率都很高，這嚴重影響了老年人的身體健康和生活質量［1-2］。根據全球疾病負擔研究的相關數據，到2020年，COPD將成為全球第三大死亡原因和第五大疾病經濟負擔［3］。除肺部受累外，該疾病還經常引起全身不良效應，如體質量減輕、外周肌萎縮和功能障礙、精神抑郁和焦慮、認知能力下降等［4］，影響患者自我照護能力和日常生活能力［5］。研究表明，COPD是認知功能障礙（CI）的獨立危險因素之一［6］，隨著COPD病情的變化和發展，CI的發生率高達12％～88％［7-8］，二者的嚴重程度之間呈現正相關［9］。早期識別COPD患者CI的各種危險因素和保護因素，并及時給予干預，對預防和控制COPD患者CI的發生和發展具有重要意義。但是，當前關于COPD患者CI相關因素的研究多而雜，且缺少全面的歸納和總結。因此，全面檢索PubMed、EMBase、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網，以期進行較為全面的概括，并指出今后研究和臨床干預方向。

1 COPD與CI

COPD是老年人的常見病，不管是在發達國家，還是在人口迅速老齡化的中國，COPD和CI之間均有較強的相關性［10-11］，而且這種相關性在吸煙者中更明顯［12］。CI是COPD的一個重要但未被充分認識的肺外特征，在患者精神狀態和治療結果的許多方面顯示出多種有害影響，其與殘疾負擔、較差的健康結果和受損的自我管理有關［13］，嚴重影響COPD患者的生活質量［14］。盡管多數研究證實了，CI對臨床結果存在不利的影響，但目前忽視相關因素的研究依舊。

2 COPD患者發生CI的相關因素

2.1 一般因素

2.1.1 年齡 年齡是COPD患者發生認知功能受損的獨立危險因素之一。隨著年齡的增長，COPD患者的大腦儲備功能將相應的下降，神經白質減少、腦神經元萎縮、局部血流量相應減少，腦細胞將遭受氧化損傷，并處于認知受損的邊緣，因此患者的認知功能會有所降低［15］。

2.1.2 文化程度 文化程度也是COPD患者CI的獨立危險因素［16］，因為文化程度不僅影響語言表達，還會影響患者的視覺空間、感知和記憶；持續的教育刺激可以促進神經元突觸的形成，使其連接更加復雜，提高對抗腦組織正常衰老的能力，最終保護大腦的神經功能［17］。文化程度低的患者，其神經元儲備不足加之缺乏知識刺激，將導致神經元喪失［18］。

2.1.3 吸煙 長期吸煙會增加老年人罹患CI的風險，吸煙會引起腦皮層下血流動力學改變，損害記憶和執行功能［19］。一項Meta分析結果表明，吸煙者發生CI的風險較不吸煙者高50%～80%［18］。煙草中含有尼古丁等有毒物質，可損傷腦動脈引起大腦動脈硬化，進而大腦供血不足，最終損傷神經系統而發生CI［20］。

2.1.4 睡眠、運動和營養情況 認知功能與睡眠質量之間存在顯著關聯［21］，睡眠對于認知功能方面有改善作用，患有COPD的患者應積極診斷和治療睡眠障礙［22］。BUDHIRAJA等［23］研究發現，不受吸煙、消極情緒、氧療等因素影響，COPD患者普遍存在失眠。OSAHS可能是CI的獨立危險因素［24］，部分COPD患者可伴有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征［25］，中重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可能伴有CI，體現在警惕性和執行能力上面。陳樹珍［26］的研究也表明，受限的氣流不僅影響入睡時間和睡眠時間，還會增加COPD患者神經系統的興奮性。長時間睡眠障礙會導致認知功能的衰退，例如記憶力和注意力。然而，CLEUTJENS等［27］提出，在COPD老年人群中，整體認知功能與自我報告的睡眠紊亂沒有關聯，這可能是由于納入的非臥床患者大多為輕中度COPD（75.8%），CI的癥狀較輕。

適當的運動可以提高認知能力，如記憶力、注意力和執行能力。隨著疾病的進展，COPD患者的活動耐受性呈進行性下降，缺乏鍛煉會增加CI的風險［28］。CI發生后會影響身體活動能力，從而形成惡性循環，進一步增加CI的風險。運動訓練是COPD肺康復的核心要素［29］，增加運動能力可以改善COPD患者的CI，延緩CI的惡化，這對于改善老年COPD患者的生活質量至關重要［30］。運動能力可以用6分鐘步行距離（6MWD）和BODE指數來測量［31-32］，其升高可明顯降低COPD急性加重患者的CI程度［33］。

營養不良風險是CI的獨立危險因素，處于營養不良風險的COPD患者更容易出現CI［34］，尤其是注意力和抽象能力的下降［35］。營養不良會影響葡萄糖的供應，腦細胞消耗的絕大多數能量來自血糖，其參與了從食物到神經元的能量轉移，對控制大腦功能至關重要［36-37］。營養不良還會導致血清白蛋白水平降低和微量元素缺乏癥，而富含蛋白質的飲食模式與更高的認知整體評分和言語記憶評分顯著相關［38］；適當劑量的微量營養素補充，包括Omega-3脂肪酸，鉀和維生素B6、B12、C、D和E可能在改善老年人的認知功能中起輔助作用［39］，提示飲食干預可能改善COPD患者的認知功能。

2.2 COPD疾病相關情況

2.2.1 COPD嚴重程度及病程 COPD病情越嚴重，缺氧和二氧化碳潴留越明顯，還將伴隨精神心理上的變化。COPD急性加重者普遍存在CI，在此期間，患者的記憶和注意能力下降，信息處理能力也降低［16］。國外一項利用注意力網絡測試評價COPD患者方向感、警覺性和執行能力的研究發現，COPD患者CI程度與疾病嚴重程度呈正相關［40］。CI在COPD患者住院期間非常普遍，并伴有病情加重。隨著時間的推移，這種損傷確實有所改善，但只有少數人能在正常范圍內恢復［41-42］。COPD患者病情越嚴重、病程越長，COPD患者氧化應激、炎癥和缺氧持續時間越長，CI越嚴重［20，43］。

2.2.2 機械通氣時間和反復拔管失敗 機械通氣的持續時間可以影響炎性遞質的釋放，縮短機械通氣時間，不僅可以避免炎性遞質大量釋放，亦可減少對呼吸機的依賴和撤機難度，降低呼吸機相關性肺炎（VAP）發生的風險［44］，還能有效減少鎮靜、鎮痛藥物的攝入，降低各類麻醉藥物損傷認知功能的風險。反復拔管失敗導致機械通氣不能順利撤機，進一步加重機體缺氧程度，對認知功能的損害不容忽視［45］。因此，要特別注意重度COPD患者機械通氣時間和反復拔管失敗對CI的影響，綜合評估重度COPD患者的病情及自主呼吸能力后再判斷是否拔管或脫機，減少反復拔管失敗對CI造成的不可挽回的影響

2.3 合并疾病

2.3.1 缺氧與電解質紊亂 目前，關于低氧血癥（PaO2）與CI關系的研究眾多，研究發現有低氧血癥的COPD患者，其注意力、記憶力均低于無低氧血癥的COPD患者［46］。學者們普遍認為低氧血癥是COPD伴發MCI的重要影響因素［15-16，47］。這是由于缺氧，COPD患者有效氣血交換減少，出現低氧血癥，大腦血流量下降；同時缺氧使患者線粒體氧化磷酸化循環障礙，導致腦細胞能量代謝障礙。缺氧還可引起腦細胞凋亡，誘導自由基產生、氧依賴酶功能障礙及神經膠質細胞激活，損害神經元，增加炎性反性，從而損害腦結構和功能，導致CI的發生［9，15，48］。然而LIESKER等［49］認為，即使是非低氧性COPD患者在認知能力方面也存在明顯的損害。

通常來說，COPD患者GOLD分級越高，高碳酸血癥越嚴重。累積的二氧化碳通過擴張腦血管來增加腦血容量，從而增加顱內壓，減少腦血流灌注，加重腦損傷。腦組織酸堿度降低可導致腦血管擴張、血管壁通透性增加和腦水腫。酸中毒、腦水腫可增加腦細胞中谷氨酸脫羧酶的活性，導致細胞損傷和CI［50］。

尿酸是人體重要的自由基清除劑和抗氧化劑，能夠清除體內的氧自由基、過氧化物等，降低氧化應激水平，減少氧化損傷［2］。符島等［51］的研究結果顯示，COPD伴CI組的尿酸水平明顯低于COPD不伴CI組，這提示尿酸對神經系統可能存在保護作用。這可能是由于COPD患者抗氧化消耗的尿酸量增多而引起尿酸水平下降，從而損害認知功能。尿酸對神經元具有保護作用，但是作為代謝綜合征的一種還會引起其他疾病促進CI發生，因此需要試驗并探索尿酸水平應維持在何種范圍內，既不達到高尿酸血癥標準，又可有益于控制CI。

總之，COPD通過使機體缺氧來影響中樞神經細胞的能量代謝，并通過打亂電解質平衡來加重腦部損傷。因此，在COPD患者的長期管理中，要對患者的血氧含量和電解質平衡予以關注，通過維持內環境的穩定來減少COPD對腦部的損害。

2.3.2 心血管疾病 動脈粥樣硬化是一種累積慢性動脈壁炎和缺氧的進行性疾病，可用于評價血管功能和預測心腦血管事件的發生。COPD通過氧化應激、缺氧、系統性炎癥等刺激促進大腦動脈粥樣硬化的形成，大腦動脈粥樣硬化會導致大腦血管部分或完全閉塞，導致局部缺血和缺氧，從而引起大腦功能的下降甚至腦細胞死亡，由此損害認知功能［52］。

冠心病患者左心室附壁血栓脫落易出現栓塞，尤其是腦動脈栓塞，進而腦組織供氧不足，腦功能受損出現CI。高血壓容易導致腦動脈硬化、腦供血不足、腦細胞缺血缺氧，引起腦功能受損，最終導致患者CI。也有學者認為，高血壓患者血壓的突然升高會加重COPD患者的腦損傷，可能導致血漿浸潤和血腦屏障的破壞，以及炎性因子的入侵，從而感染腦組織，誘發CI［53］。

COPD對循環系統的不利影響主要通過促進大腦動脈粥樣硬化和冠心病附壁血栓脫落栓塞腦動脈兩種途徑，最終都是通過使大腦組織缺氧來誘發CI。

2.3.3 呼吸系統疾病 肺部感染的COPD患者會觸發炎性因子的產生，這些炎性因子進入血液并運輸到全身，可導致全身炎癥反應，長期的刺激會嚴重損害患者的認知功能［54］。COPD的病理生理過程涉及許多炎癥細胞、遞質和酶。C反應蛋白可通過直接的神經毒素作用和促進動脈粥樣硬化發生等導致CI。此外，IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子和a1-抗胰凝乳蛋白酶等其他炎性遞質進入血液循環，引起全身炎性反應，長期的炎癥刺激可導致患者認知功能受損和精神情緒惡化［52］。因此，應特別注意肺部抗感染治療，從而預防或延緩CI的發生、發展。

呼吸衰竭會引起乳酸濃度上升、電解質紊亂、酸堿平衡失調可導致呼吸肌工作能力降低，出現肌肉疲勞，與低氧血癥、高碳酸血癥形成惡性循環，加重呼衰，CI不斷下降［50］。

2.4 精神心理因素 COPD老年患者的呼吸功能長期嚴重受損，同時，身體活動受限、社會活動障礙、體質惡化以及社會經濟因素相互作用，可能導致焦慮、抑郁等負面情緒的產生［55］。研究表明，超過三分之一的COPD患者患有抑郁癥和焦慮癥［56］。負性心理會對COPD患者的心理健康及疾病好轉產生負性作用。研究發現，無抑郁癥狀與不同程度抑郁的患者輕度認知功能障礙（MCI）的發生率隨著抑郁的加深而增加［16］，此外，一些不良社會心理因素如煩躁、易怒和焦慮可能會加速MCI向癡呆的轉化。大腦中額葉、顳葉、海馬、下丘腦等區域的功能，不僅關系到人的精神活動，還關系到注意力、記憶力等認知功能。由于抑郁癥患者大腦的額葉和顳葉在結構和功能上受損，注意力和記憶等由這些區域控制的認知功能也會受損［9］。

2.5 中樞神經系統結構改變 海馬萎縮和灰質體積減小會引起認知功能的改變。LI等［57］研究指出，磁共振成像定量評價的海馬萎縮在COPD患者中確實存在，可能與CI有關，COPD中海馬萎縮最常見的機制是慢性低氧血癥。這與MANABE［58］的結論一致。GALVIN等［59］通過神經影像學，得出COPD的存在與較差的認知能力相關，并與阿爾茨海默病相關的生物標志物相關（海馬體積縮小）；但CLEUTJENS等［60］研究指出，COPD患者大腦海馬體積（HCV）宏觀結構的腦磁共振成像特征與認知功能無相關證據。WANG等［48］通過MRI證明COPD患者在視覺網絡、額頂葉網絡和其他網絡中腦灰質體積及區域和網絡水平的功能改變降低。并推測，視覺網絡和額頂葉網絡的萎縮性腦灰質體積和靜息態功能連接參與了穩健性COPD患者輕度CI的神經機制。但是BURRAGE等［61］研究認為COPD患者蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估的認知功能受損與全腦和灰質體積減小無關。不過，大腦內在的功能中樞和連接改變卻得到了學者們的證實［62-64］。

此外，COPD患者靜態和動態局部神經活動異常（sALFF，dALFF）與CI相關［65］，與健康人相比，COPD患者右側基底節區sALFF降低，雙側海馬旁/海馬回dALFF升高。左基底節區減少與動脈血氧分壓降低有關，左海馬/海馬旁皮層dALFF增加與較差的語義記憶表現有關，而左海馬/海馬旁皮層dALFF增加與用力肺活量有關。除此以外，COPD患者在楔前葉、后扣帶皮層和腦干內存在異常的腦內活動可能為更好地了解CI的潛在病理生理機制提供有用的信息［66］；腦白質完整性受損也與CI發生有關［67］。

2.6 治療因素

2.6.1 認知功能訓練 由于文化程度較低患者一般長時間從事體力勞動，用腦頻率較低，缺少對新知識和新文化的獲取主動性，大腦神經元突觸和知識儲備能力降低。認知訓練可以改善執行能力、表達能力、抽象能力等CI［26］。但是INCALZI等［68］的研究表明，認知訓練對COPD認知的改善療效無效。

2.6.2 肝素霧化吸入 肝素霧化吸入對改善癥狀、減少MCI的發生具有重大意義，因為肝素除了抑制血小板聚集、釋放外，還具有抗炎、抗過敏、緩解氣道痙攣、稀釋痰液等作用。通過氣道內霧化給藥，可激活肺泡壁脂蛋白酶活性，水解氣道黏性分泌物分泌，使之易于排出，改善支氣管痙攣，減少肺部組織炎癥滲出，提高通氣、血流量之比，提高氧合作用［45］。

2.6.3 長期氧療 越來越多的證據顯示，低氧血癥是COPD患者發生CI的危險因素之一，因此，部分研究表明，長期氧療可明顯保護認知功能不受COPD的影響［69-72］。但是，INCALZI等［73］研究提示，持續氧療不能預防或只能部分預防COPD的認知功能下降。

2.6.4 氧和膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊） 老年COPD患者的癡呆主要表現為執行功能下降、注意力下降、語言能力下降和記憶延遲等。鹽酸多奈哌齊是美國FDA批準的第二種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有相對特異性和治療效果。它的作用是增強膽堿能神經的功能，是一種改善認知功能的藥物。MEI等［74］通過回顧性研究表明，多奈哌齊對癥狀有一定的改善作用。

2.6.5 組氨酸補充劑 組氨酸是一種營養必需的氨基酸，對人體健康具有許多公認的益處。然而COPD患者的組氨酸循環濃度較低［75］，可能是由于炎癥加劇導致的。DIAO等［76］報道了COPD患者循環血清組氨酸濃度下降與促炎細胞因子、TNF-ɑ和IL-6呈負相關（P=0.007）。一項動物實驗表明，組氨酸補充劑可以改善小鼠的認知功能［77］，因為組氨酸的代謝產物之一為組氨，組氨通過組氨酸脫羧酶合成，是過敏反應、胃分泌物和神經傳遞的中介。大腦中含有與焦慮、壓力、食欲和睡眠相關的生理功能相關的組胺受體（H1和H3），而組氨的活性是通過其與4種已知的組胺受體中的一種相互作用而發生的。高濃度的組胺已被證明對飲食中攝入的組氨酸有反應［78］。但是這種關系在人類中是模棱兩可的，還需要后續研究證實。

2.7 其他因素 室內空氣污染已被證實與呼吸道癥狀和惡化有關。然而，室內空氣污染物COPD患者CI之間的關系尚不確定。POLITO等［79］探究了室內污染物濃度，包括二氧化氮和細顆粒物（PM2.5）與COPD患者MoCA評分之間的關系，并得出，較高的室內二氧化氮濃度與COPD曾經吸煙者CI風險的增加有微弱的相關性，PM2.5與CI沒有明顯相關性。未來的縱向研究評估室內空氣污染與CI進展的關系是有必要的。

3 小結

COPD是一種全身疾病，其疾病本身有多種可導致CI發生的因素，但目前尚有部分因素無統一的結論，需要后續的研究來證實。治療、預防、緩解措施需要在臨床上進一步探索，相關藥物應規定使用劑量、方法和時間等，同時制定適度運動的個性化運動處方。臨床醫務工作者可根據現有證據對可干預的因素進行管控，對高危患者要經常做認知功能評定和精神心理評估，早期發現認知功能變化，提早干預并進行心理引導。

作者貢獻：王嵐、馬德福負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；竇宇琪、馮皓然、鄒言佳進行文章的整體構思和設計、文獻查閱和整理、全文撰寫；陳澤琨、于雪進行文章內容的修訂、格式的整理。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：楊允利）