白介素-38在哮喘和變應性鼻炎中表達的研究進展

【摘要】 白介素（IL）-38是IL-1家族的重要一員，也是一種IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）。IL-38主要表達在哺乳動物的免疫器官中，主要通過抑制促炎細胞因子發揮抗炎作用，從而抑制機體的炎性反應，已有研究表明IL-38在支氣管哮喘（BA）、變應性鼻炎（AR）中具有抗炎活性，并且可以改善氣道阻塞。本文綜述了IL-38在哮喘及AR中的表達，為開發這種調節性細胞因子治療其他上氣道炎癥的新型治療方法提供了思路。

【關鍵詞】 支氣管哮喘；鼻炎，變應性，季節性；白介素1家族；白介素38；抗炎

【中圖分類號】 R 562.25 R 765.21 【文獻標識碼】 A

Research Progress of Interleukin-38 Expression in Asthma and Allergic Rhinitis YANG Ruirui1，CHAI Xiangbin2

1.First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

2.Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery，First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】 Interleukin-38（IL-38）is an important member of interleukin-1（IL-1）family and an IL-36 receptor antagonist（IL-36ra）. IL-38 is mainly expressed in mammalian immune organs. It plays an anti-inflammatory role mainly by inhibiting proinflammatory cytokines，so as to inhibit the inflammatory response of the body. Previous studies have shown that IL-38 plays an important role in bronchial asthma（BA）and allergic rhinitis（AR）has anti-inflammatory activity and can improve airway obstruction. This paper reviews the expression of IL-38 in asthma and allergic rhinitis，and provides ideas for the development of this regulatory cytokine in the treatment of other upper respiratory tract inflammation.

【Key words】 Bronchial asthma；Rhinitis，allergic，seasonal；Interleukin-1 family；Interleukin-38；Antiinflammatory

細胞因子調節免疫和炎性反應，其中許多在免疫系統的發育中起關鍵作用。最初的細胞因子包括白介素（IL）-1和IL-2，是1979年在瑞士因特拉肯舉行的第二屆國際淋巴因子會議上被指定的IL［1］。而白介素IL-38是IL-1家族的重要一員，也是一種IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）。已有研究表明，IL-38在支氣管哮喘（BA）、變應性鼻炎（AR）中具有抗炎活性，并且可以改善氣道阻塞。本文綜述了IL-38在哮喘及AR中的表達，為開發這種調節性細胞因子治療其他上氣道炎癥的新型治療方法提供了思路

1 IL-1家族概述

細胞因子是由免疫系統的細胞產生的小分泌蛋白，通常在免疫細胞激活時產生。IL-1細胞因子家族及其受體是調節免疫的一組異質蛋白質，其在免疫中表現出廣泛的功能，包括誘導Th1和Th2炎癥，并激發抗炎或促分解作用［2］。IL-1家族有11個家族成員，可以根據其前體的長度分為3個亞家族［3］。IL-1亞家族前體最長，由IL-1α、IL-1β和IL-33組成，IL-18和IL-37屬于IL-18亞家族，前體較IL-1亞家族短。IL-36亞家族的前體最短。IL-1家族中不能歸入這些亞家族的一個成員是IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra），其具有信號肽并易于分泌。IL-1家族具有受體激動劑功能的細胞因子如IL-1a、IL-1b、IL-18、IL-33和IL-36可促進炎性反應的觸發，而IL-1家族受體拮抗劑如IL-1Ra、IL-36Ra則可抵消前者的作用［4］。不同的細胞死亡方式在人體免疫充當不同角色，細胞壞死會引發炎癥，而細胞凋亡則有助于炎癥的解決［5］。IL-1家族細胞因子在這種相互作用中起著關鍵作用。壞死細胞產生大量IL-1家族細胞因子，誘導炎癥的產生。

2 IL-38

2.1 IL-38簡介 IL-38是IL-1家族的重要一員，2001年命名為IL-1HY2［6］，其與IL-1Ra有41%的同源性，與IL-36Ra有43%的同源性，因此被認為是一種IL-1受體拮抗劑［7］，IL-38被歸入IL-36亞家族，其主要由上皮細胞和浸潤的外周血單個核細胞分泌，通過自分泌與旁分泌方式發揮抗炎作用［3，8］，包括IL-36受體（IL-36R）、IL-1受體輔助蛋白樣1（IL-1RAPL1）和IL-1受體1（IL-1R1），從而阻斷與其他促炎細胞因子的結合并抑制隨后的信號通路，從而調節T細胞、外周血單個核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的分化和功能。MORA等［9］證明了內源性IL-38是由人類凋亡細胞選擇性地產生的，限制了炎性巨噬細胞對凋亡細胞的激活。

2.2 IL-38與輔助性T細胞17（Th17）/調節性細胞（Treg）的關系 越來越多的證據表明，IL-38在幾種炎癥性自身免疫性疾病，特別是Th17依賴性炎癥性自身免疫性疾病的發病機制中起著至關重要的作用［10-11］。Th17s和Treg是兩個具有相反活性的T細胞亞群，在免疫反應中起著至關重要的作用［12-13］。Th17s在炎性自身免疫性疾病中具有病理相關性，而Treg抑制炎性反應，并可轉變為Th17s，導致Th17/Treg比值升高，并引發自身免疫性炎癥［14-16］。在幾種常見的炎性自身免疫病中檢測到Th17數量增加而Treg數量減少［17-18］。IL-38維持低的Th17/Treg平衡，這種平衡有利于自身免疫，但在腫瘤發生過程中可能是有害的［9］。

2.3 IL-38在炎性疾病中的作用 IL-38在什么情況下抗炎，什么情況下促炎呢？不同的學者有不同的研究。總的來說，低濃度IL-38（lt;250 ng/ml，特別是1～100 ng/ml）具有抗炎作用，高濃度（gt;250 ng/ml，特別是1μg/ml）具有促炎作用，截短型IL-38（aa20-152）和成熟IL-38（aa7-152）有抗炎作用，而全長IL-38（aa1-152）具有促炎作用，全長的IL-38可以被切割，在無凋亡環境中發揮抗炎作用［19］，但導致這種成熟的確切切割位點和蛋白酶尚未確定。目前已經報道了IL-38在許多炎性疾病中的異常表達，包括過敏性哮喘［19］、類風濕性關節炎［10，20］、系統性紅斑狼瘡［11，21］、克羅恩病［10］、銀屑病［10，22］和慢性阻塞性肺疾病［23］，此外，IL-38與肥胖也有著一定關系。本文主要對IL-38在上呼吸道炎癥中的作用進行綜述。

3 IL-38在哮喘疾病中的作用

哮喘，在我國的患病率達4.2%［24］，過敏性哮喘是最常見形式，特征包括慢性氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應性（airway hyperre-sponsiveness，AHR）和血清過敏原特異性IgE濃度升高［25-26］。有報道提出Th17細胞刺激哮喘的發生，并在氣道重塑和膠原沉積中發揮重要作用［27-29］。CHU等［21］研究證明了，兒童哮喘血清中IL-38升高和Treg減少。IL-38和Treg淋巴細胞的負相關可能意味著哮喘中兩種抗炎因子的負反饋。在SUN等［25］的屋塵螨誘導的和人源化的過敏性哮喘小鼠模型中，IL-38具有體內和體外抗炎活性，可以減輕哮喘發作時的炎癥細胞浸潤、黏液產生和氣道壁增厚減少，這是通過減少Th2細胞因子IL-4和IL-5以及主要嗜酸性粒細胞趨化因子CCL11的分泌，同時促進Treg細胞分化而介導的。

在SUN等［25］的研究中，IL-38處理的小鼠的肺細胞、脾細胞和淋巴細胞中Th2細胞比例顯著降低，Treg細胞顯著增加，Th17細胞數量減少。IL-38處理的小鼠脾細胞經過敏原刺激后IL-4和IL-5產生減少。國內有報道，哮喘患者痰中IL-17水平升高，IL-38水平降低，IL-17、IL-38可能參與哮喘的發病，且在一定程度上反映哮喘的嚴重程度［30］。病毒感染相關的Th1趨化因子CXCL10可被IL-38劑量依賴性得抑制，ICAM-1是氣道炎癥的標志物，與哮喘的病情嚴重程度密切相關［30］，IL-38可以明顯抑制ICAM-1的表達，IL-38可以明顯增加POU2AF1基因的表達，而POU2AF1在氣道上皮細胞中的表達與氣道宿主防御密切相關［31］。此外，IL-38還上調了RGS13的表達，RGS13可以通過抑制IgE受體介導的肥大細胞脫顆粒來抑制小鼠的過敏反應［32］。IL-38被證明具有抑制過敏反應的作用。綜上所述，IL-38對氣道炎癥的調節作用。ILC2s已被報道參與過敏性哮喘的發病［33］，Th1、Th2、Th17細胞和ILC2s介導的高度活躍的免疫反應可導致組織炎癥，因此，Treg細胞對維持免疫平衡、防止炎癥性疾病的發生發展起著至關重要的作用。Treg細胞可以通過下調氣道炎癥和防止組織重塑來抑制過敏性哮喘的反應［34］。IL-38治療的過敏性哮喘小鼠的Th2細胞和ILC2細胞數量顯著減少，Th17細胞數量略有減少，而肺、脾和引流淋巴結中的Treg細胞數量明顯增加。此外，與Treg相關的抑制性細胞因子IL-10可下調變應原特異性Th1和Th2細胞的增殖［35-39］，IL-38處理的細胞被刺激后IL-10水平升高，IL-38可能通過IL-10上調Treg細胞數量。

一項新的研究表明轉化生長因子-β在變態反應性疾病中起雙重作用［34］，轉化生長因子-β通過抑制Th1型和Th2型細胞的發育，促進原始T細胞向Treg細胞的轉化，發揮調節功能。同時，轉化生長因子-β參與哮喘患者氣道重塑的發病過程［34］，并在IL-6［36］存在的情況下促進Th17細胞的發育，促進炎性免疫反應。在SUN等［25］的研究中，哮喘小鼠轉化生長因子-β的表達增加與轉化生長因子-β的促炎作用密切相關。外源性IL-38具有抗炎作用，可以減少轉化生長因子-β的釋放，從而減少Th17細胞。綜上，IL-38在哮喘中有抗炎作用。

4 IL-38在AR中的作用

AR是一種IgE介導的上呼吸道炎癥性疾病，由鼻黏膜中的過敏原暴露引起。癥狀包括打噴嚏、持續性鼻塞和流清涕［26］。Th17細胞的異常活化在AR發病中發揮關鍵作用［40-41］。Th17細胞及其分泌的細胞因子的失衡狀態在AR的發生、發展中起著關鍵作用［28］。AR患者體內的 Th17 細胞存在高表達失衡，國內研究發現AR患者的局部鼻黏膜及全身外周血中均存在IL-38低水平表達，使其抗炎作用減弱［39］。IL-38抗炎作用與Th17細胞促炎作用之間的平衡被破壞，導致了AR的發生。研究發現在AR患者的局部及外周血中的IL-38的表達不僅與外周血中的Th17細胞百分比呈負相關，還與外周血中Th17的相關因子IL-17、IL-6呈負相關，其對IL-17、IL-6等因子的負性作用正是其發揮抗炎作用的關鍵。

5 總結和展望

IL-38通過抑制促炎細胞因子的產生而發揮抗炎作用，特別是在巨噬細胞上，導致Th17成熟減少，IL-38主要在炎癥消退期表達，因此，這種細胞因子成為許多慢性炎性疾病的靶點。IL-38在過敏性哮喘中低表達，參與該疾病的免疫調節，通過各種途徑抑制炎性細胞因子、趨化因子和黏附分子的產生，起到抑制疾病發生的作用。根據“同一氣道、同一疾病”學說，鼻腔及鼻竇炎性疾病與BA在發生機制上存在一定的關聯，作為與BA、AR相似的上氣道炎性疾病，IL-38在慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的發病中是否存在同樣的作用與機制，目前國內外文獻還尚未見報道。因此，將IL-38與慢性鼻-鼻竇炎的診療相關聯可能是一種新的研究方向。IL-38被發現已20年，但是相關研究目前尚處于起始階段，IL-38可能是潛在的炎性負調控因子，但其確切的體內外生物學效應尚需進一步研究，研究者對IL-38在不同疾病和/或不同疾病階段的作用、IL-38及其受體是否可以作為預測疾病嚴重程度和活動性的生物標志物等問題句不十分清楚，這些懸而未決的問題表明，IL-38的研究仍然有很長的路要走。

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（本文編輯：楊允利）