急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現滋擾性出血的臨床觀察

【摘要】 目的 分析急性缺血性腦卒中患者阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療期間出現滋擾性出血的臨床特點。方法 選取銀川市中醫醫院2020年1月至2021年6月共40例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，收集患者個人情況、病史等相關資料，并按是否發生滋擾性出血情況分為出血組（n=11）與未出血組（n=29）。采用多因素Logistic回歸分析探討治療期間滋擾性出血的影響因素。結果 兩組患者糖尿病史、高血壓史、房顫史、應激性高血糖、神經功能缺損（NIHSS）評分、血尿酸水平、發病至溶栓治療時間、前/后循環卒中比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。NIHSS評分、血尿酸、發病至溶栓時間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素（Plt;0.05）。未出血組預后情況優于出血組（χ2=4.409，P=0.036）。結論 導致急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現滋擾性出血的影響因素較多，其中神經功能缺損、發病至溶栓治療時間以及血尿酸是其影響因素，臨床中應予以重視。

【關鍵詞】 卒中；急性缺血性腦卒中；rt-PA靜脈溶栓治療；滋擾性出血；危險因素

【中圖分類號】 R 741 【文獻標識碼】 A

Clinical observation of intrusive bleeding during intravenous rt-PA thrombolysis in patients with acute ischemic stroke ZHANG Hui1，CHE Xiaohong2，LIN Ying1

1.Yinchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yinchuan 750000，China 2.The 942 Hospital of PLA Joint Logistic Support Force，Yinchuan 750000，China

【Abstract】 Objective To analyze the clinical characteristics of nuisance bleeding during intravenous thrombolytic therapy with alteplase（rt-PA）in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 40 patients with acute ischemic stroke in Yinchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to June 2021 were selected as the research objects. Collect the personal information，medical history and other relevant data of patients，and divided into the bleeding group（n=11）and the non-bleeding group（n=29）and the related factors of nuisance bleeding during treatment were analyzed. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of nuisance bleeding during treatment. Results The history of atrial fibrillation，history of diabetes，history of hypertension，stress hyperglycemia，NIHSS score，blood uric acid level，time from onset to thrombolytic therapy，and anterior/posterior circulation stroke were statistically significant in the bleeding group and the non-bleeding group（Plt;0.05）. NIHSS score，blood uric acid level，and time from onset to thrombolysis are independent risk factors for nuisance bleeding during rt-PA intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke（Plt;0.05）. The prognosis of the group without bleeding was better than that of the group with bleeding（χ2=4.409，P=0.036）. Conclusion There are many influencing factors that cause nuisance hemorrhage during rt-PA intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke. Among them，neurological deficit，the time from onset to thrombolytic therapy and blood uric acid level are independent risk factors. China should pay attention to it.

【Key words】 Stroke；Acute ischemic stroke；Rt-PA intravenous thrombolytic therapy；Nuisance hemorrhage；Risk factors

腦卒中是一種高致殘率和高死亡率的疾病，急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療是目前恢復腦血管缺血再灌注的重要措施之一，在時間窗內利用溶栓藥物挽救缺血半暗帶是治療缺血性腦卒中的最有效的方法［1］。但rt-PA治療期間，患者可能發生滋擾性出血，即服用抗栓藥物后發生的“小”出血事件，雖然不會威脅到患者的生命安全，但會嚴重影響患者的生活質量，也不利于后續治療［2-3］。因此，對滋擾性出血進行有效的干預與管理，是保證溶栓治療順利進行的關鍵。本次研究對接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者進行觀察，分析了滋擾性出血的相關因素。具體報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取銀川市中醫醫院2020年1月至2021年6月共40例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，患者均接受rt-PA靜脈溶栓治療，其中男28例，女12例，年齡40～82歲，平均年齡（70.5±6.5）歲。按是否發生滋擾性出血情況分為出血組（n=11）與未出血組（n=29）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）患者均經臨床確診為急性缺血性腦卒中，且符合rt-PA靜脈溶栓治療適應證；（2）自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重臟器功能障礙；（2）因其他疾病或功能障礙導致的腦部病變；（3）rt-PA靜脈溶栓禁忌證。

1.3 研究方法 入院后收集患者個人情況、病史等相關資料〔性別、年齡、糖尿病史、高血壓史、房顫史、冠心病史、高脂血癥、應激性高血糖、腎功能不全、吸煙史、卒中史、神經功能缺損（NIHSS）評分、血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、纖維蛋白原、發病至溶栓時間〕，嚴格遵照診治指南，患者均在發病后4.5 h內采用靜脈rt-PA（愛通立，注冊證號：S20160055，Boehringer Ingelheim PharmaGmbHamp;Co.KG）溶栓治療。治療劑量控制為0.9 mg/kg，最大劑量不可超過90 mg，先將總量的10%靜脈推注，推注時間控制在60 s內。其余劑量的藥物給予靜脈滴注，時間控制在60 min內。24 h后對患者行影像學檢查，若發現無滋擾性出血，則可給予抗血小板藥物口服，并輔助常規治療。

1.4 觀察指標 分別通過單因素分析和多因素分析判斷rt-PA靜脈溶栓治療期間導致滋擾性出血的危險因素，并分析預后情況。對患者進行持續90 d的隨訪，并通過Rankin量表對患者預后進行評估，總分為0～6分，0～2分為預后良好，3～6分為預后不良，其中6分代表死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者觀察指標比較 兩組患者性別、年齡、冠心病史比例、高脂血癥比例、腎功能不全比例、吸煙史比例、血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、纖維蛋白原、發病至溶栓時間比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組患者糖尿病史、高血壓史、房顫史、應激性高血糖、NIHSS評分、血尿酸水平、發病至溶栓治療時間、前/后循環卒中比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以NIHSS評分、血尿酸水平、發病至溶栓時間、糖尿病史、房顫史、前/后循環卒中、高血壓史、應激性高血糖發生情況為自變量，以滋擾性出血發生情況為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，NIHSS評分、血尿酸水平、發病至溶栓時間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者預后情況比較 出血組預后良好2例，占比18.18%；預后不良9例，占比81.82%。未出血組預后良好16例，占比55.17%；預后不良13例，占比44.83%。未出血組預后情況優于出血組，差異有統計學意義（χ2=4.409，P=0.036）。

3 討論

rt-PA是人體內源性t-PA的同分異構體，是目前美國FDA唯一認證的有效溶栓劑，在我國運用也最為廣泛［4］。其作用機制是激活纖維蛋白酶溶解原，進一步激活纖維蛋白，從而使血栓中的纖維蛋白溶解成為纖維蛋白碎片，溶解后的纖維蛋白碎片進入遠端血管，從而達到血管再通［5-6］。溶栓治療可以有效減少卒中后3～6個月的病死率，目前已受到了廣泛的認可，但同時溶栓治療也存在一定的風險。經調查研究發現，靜脈溶栓治療的治愈率達到30%，但同時也增加了顱內出血的風險，出血轉化特別是癥狀性顱內出血常導致嚴重后果，可導致病情急劇變化甚至死亡，出血轉化后病死率高達50%～80％，因此在臨床實踐中了解急性腦梗死溶栓治療后發生腦出血轉化的危險因素有利于指導臨床醫師判斷出血風險，在降低患者出血事件發生的同時也可以減少醫患糾紛的發生［7-10］。

缺血性腦卒中患者rt-PA溶栓治療后發生滋擾性出血是一個復雜的過程，目前醫學界對于具體的病理機制尚未形成統一觀點。有動物研究發現，局部腦缺血可能對微血管通透屏障造成損傷，一旦血栓破碎，會促進閉塞血管的開放，梗死部位的受損內皮組織暴露后可能進一步引發再灌注損傷、血液外滲等癥狀。還有研究提出，出血可能與細胞外基質降解、受損腦實質、血管系統完整性損傷等因素有關，同時缺血時間長、血壓控制不良、纖維蛋白降解導致的凝血功能障礙也可能是引發出血的重要因素。閉塞血管的再通，在出血過程也起到了一定的作用，由于血管再通與腦卒中患者的預后密切相關，導致溶栓相關的出血問題更加復雜。

本次研究顯示，出血組和未出血組房顫病史、糖尿病史、高血壓病史、應激性高血糖、NIHSS評分、血尿酸水平、發病至溶栓治療時間、前/后循環卒中對比均有統計學意義。NIHSS評分、血尿酸水平、發病至溶栓時間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素。NIHSS評分是臨床評估腦卒中患者梗死嚴重程度的重要指標，NIHSS評分越高，表示患者神經功能缺損越嚴重，梗死面積越大，靜脈溶栓治療的效果也會隨之下降，可能引發滋擾性出血［11-12］。血尿酸具有神經保護、清除自由基等功能，當溶栓后的血管發生再灌注時，能有效緩解再灌注對機體造成的損傷，從而降低出血風險［13］。溶栓時間窗對靜脈溶栓治療的成功率有重要的影響，有研究發現，輕型腦卒中患者發病4.5 h內行溶栓治療能夠取得理想的療效，但對于重度急性缺血性腦卒中患者，發病后3.0～4.5 h未必是最佳治療時間窗口，可能會增加出血的風險。可能是由于隨著損傷時間的延長，缺血癥狀會逐漸加重，能量代謝障礙加劇，當血管再通后，一旦發生再灌注，會增加出血的風險，進一步使腦組織受到損傷［14］。因此，臨床中應盡量縮短發病至溶栓治療的時間，從而減少治療過程中滋擾性出血的風險。一般情況下，心房顫動形成的栓子體積較大，且穩定性差，可能導致嚴重低灌注，同時還會增加栓子脫落、崩解的發生率，出現再灌注損傷，引發出血。有研究報告發現，急性缺血性腦卒中溶栓后高血壓以及血壓變異均會增加出血的風險。高血壓以及血壓變異會導致腦內小血管周圍基底膜進一步變薄，血管壁透明樣變，形成纖維素樣壞死以及微動脈瘤，增加溶栓后出血發生率。有回顧性研究顯示，通過對基礎血壓的監測能夠預測rt-PA溶栓治療后出血，當收縮壓升高至165 mm Hg時，出血的發生率會增加25%，因此通過對血壓的嚴格控制有利于降低出血風險。有研究顯示，高血糖可以作為預測腦梗死后出血的獨立危險因素，且與3個月時轉歸不良有線性相關關系，這可能是由于當機體處于高血糖狀態時，會進一步加劇血管內壁受損，增加毛細血管的破裂出血發生率。溶栓后出血多數發生于前循環大面積腦梗死，這可能是由于腦組織大面積缺血、缺氧導致重度腦水腫，對周圍的毛細血管產生壓迫，造成缺血壞死，同時溶栓治療也可能引發再灌注損傷。

本次研究結果還顯示，未出血組預后情況優于出血組。嚴重急性缺血性腦卒中患者溶栓后出血嚴重影響了治療的臨床療效。因此，在溶栓治療過程中，應當重視對出血的預測與防治。對于NIHSS評分、血尿酸、糖尿病史、房顫史、前/后循環卒中、高血壓史、應激性高血糖以及發病至溶栓3 h以上的患者，應謹慎選擇溶栓治療，同時應篩查患者是否存在顱內近端血管閉塞，若確診可采用血栓取栓治療。在對嚴重急性缺血性腦卒中患者進行溶栓治療前，應先檢測患者血糖水平，對于血糖水平嚴重異常的患者，可適當給予血糖控制的藥物，從而提高患者耐受性，保證溶栓治療的成功率。此外，溶栓治療過程中應嚴格控制血壓，避免血管壁的透明樣變，阻礙纖維素樣壞死以及微動脈瘤的形成，達到改善患者預后的目的。

綜上所述，導致急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現滋擾性出血的影響因素較多，其中神經功能缺損、發病至溶栓治療時間以及血尿酸水平是獨立危險因素，臨床中應予以重視。

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（本文編輯：楊允利）