從腸道有益菌群可激活A(yù)hR/ILC3s信號通路探討解毒化濁法改善2型糖尿病胰島素抵抗的理論機(jī)制

李光美 趙偉 張婷

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),其機(jī)制尚未徹底闡明。芳香烴受體(arylhydrocarbon receptor,AhR)/3-型天然淋巴細(xì)胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3s)信號通路是改善2型糖尿病胰島素抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié),腸道有益菌群可激活A(yù)hR、促進(jìn)ILC3s分泌白細(xì)胞介素22(interleukin-22,IL-22),從而抑制代謝性炎癥、改善胰島素抵抗[1-3]。因此,調(diào)節(jié)腸道菌群,激活A(yù)hR/ILC3s信號通路是改善胰島素抵抗的潛在靶點。目前認(rèn)為,濁毒與胰島素抵抗密切相關(guān),胰島素抵抗的實質(zhì)是濁陰為患,從濁毒論治是改善胰島素抵抗的重要法則[4]。然目前解毒化濁法改善胰島素抵抗的機(jī)制未明,為進(jìn)一步明確解毒化濁法改善胰島素抵抗的機(jī)制,筆者通過對胰島素抵抗、代謝性炎癥、AhR/ILC3s信號通路、濁毒理論等相關(guān)古今文獻(xiàn)進(jìn)行研究,基于AhR/ILC3s信號通路探析解毒化濁法改善胰島素抵抗的機(jī)制。

1 激活A(yù)hR/ILC3s信號通路可改善胰島素抵抗

天然淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)是新近鑒定的一群缺乏T、B細(xì)胞抗原受體的淋巴細(xì)胞,屬于天然免疫系統(tǒng)的細(xì)胞亞群,ILC3s是人體內(nèi)重要的一類ILCs亞群,主要分布在腸道、皮膚、胸腺、扁桃體等組織,參與淋巴組織的形成、腸黏膜屏障的構(gòu)成和腸道穩(wěn)態(tài)的維持、抗菌及抑制代謝性炎癥反應(yīng)[5]。AhR是一種胞質(zhì)配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,也是免疫和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,涉及適應(yīng)性免疫和黏膜屏障功能的調(diào)節(jié)、腸道穩(wěn)態(tài)的維持[6]。

AhR通過調(diào)節(jié)上皮淋巴細(xì)胞和先天性淋巴細(xì)胞的發(fā)育而介導(dǎo)抗炎作用,且AhR的表達(dá)對于腸內(nèi)ILC3s細(xì)胞的維持、存活功能至關(guān)重要,促進(jìn)ILC3s細(xì)胞分泌IL-22,參與淋巴組織的形成、腸黏膜屏障的構(gòu)成和腸道穩(wěn)態(tài)的維持,抗菌及抑制代謝性炎癥反應(yīng)[1,5]。研究發(fā)現(xiàn),ILC3s分泌的IL-22在降低體內(nèi)代謝性炎癥水平同時,保護(hù)胰島β細(xì)胞免受炎癥和糖毒性的影響,甚至可逆轉(zhuǎn)高血糖對胰島β細(xì)胞的損害作用,并改善胰島素敏感性[1]。AhR配體通過增加腸道防御和減少細(xì)菌易位以及全身炎癥來逆轉(zhuǎn)糖尿病誘導(dǎo)的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗[7],在飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠中,通過誘導(dǎo)IL-10和IL-22分泌,激活A(yù)hR可預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗[8],而在感染結(jié)核分枝桿菌的2型糖尿病小鼠中運用IL-22治療可降低血清胰島素水平[2]。除了對腸道屏障功能的影響,AhR激動劑(吲哚)已被證明能有效地刺激腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促素GLP-1,可有助于改善胰島素抵抗[9]。

2 腸道有益菌群可激活A(yù)hR/ILC3s信號通路

腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng),參與人體的物質(zhì)和能量代謝,腸道菌群失調(diào)與人類的各種慢性疾病可能有關(guān),其中包括糖尿病[10],腸道有益菌群可促進(jìn)腸道黏膜抗炎因子分泌,降低體內(nèi)代謝性炎癥水平,是改善2型糖尿病胰島素抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2,10]。

AhR/ILC3s與腸道菌群之間的作用是雙向的。一方面,AhR的激活可以促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,分泌免疫球蛋白A至腸腔,發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道免疫功能[6];ILC3s分泌粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子,作用于白介素23受體維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[11]。另一方面,腸道共生細(xì)菌代謝物可顯示AhR激動性,例如腸道菌群產(chǎn)生的色氨酸酶可代謝膳食色氨酸為吲哚及其衍生物,其作為AhR配體能激活LIC3s中AHR轉(zhuǎn)錄因子[3,6],啟動IL-22基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)ILC3s分泌IL-22[2],分段絲狀菌能夠通過IL-23促進(jìn)ILC3分泌IL-22,作用于腸道免疫[12]。綜上,腸道有益菌群可激活腸黏膜中的AhR受體,促進(jìn)ILC3s分泌抗炎因子,通過調(diào)節(jié)微生物組成來調(diào)節(jié)抗菌肽的釋放,發(fā)揮抵抗腸道病原體的作用。

3 解毒化濁法可改善胰島素抵抗

2型糖尿病屬于中醫(yī)的“消渴”范疇,濁毒是中醫(yī)學(xué)的一種致病因素,在古醫(yī)籍中早有記載,但相關(guān)內(nèi)容散在于濁邪和毒邪之中,一直未能形成系統(tǒng)理論,直到近期由于越來越多的學(xué)者開始關(guān)注這一領(lǐng)域并逐漸形成了濁毒理論服務(wù)于臨床。濁毒是一種對人體臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血陰陽均能造成嚴(yán)重?fù)p害的致病因素,也是機(jī)體臟腑功能紊亂、氣血運行失常產(chǎn)生的不能及時排出體外而蓄積體內(nèi)的病理產(chǎn)物[13]。濁毒之病理特性兼“濁”“毒”兩者之長,其致病更加廣泛、兇險、怪異、繁雜、纏綿難愈、變證多端,甚至轉(zhuǎn)為壞病,目前發(fā)現(xiàn)多種慢性難治性疾病均與濁毒有關(guān)[14]。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),胰島素抵抗導(dǎo)致2型糖尿病慢性并發(fā)癥的多發(fā)性、繁雜性、遷延性、反復(fù)性及難治性等病理特點與濁毒致病的病理特點完全相符[14]。

目前中醫(yī)認(rèn)為糖脂毒性及低度炎癥是機(jī)體組織的“中毒狀態(tài)”,糖脂、炎癥等濁邪壅滯于血分,郁久化毒,毒損脈絡(luò),從而促進(jìn)胰島素功能障礙。“濁毒”既是消渴病的病理產(chǎn)物,同時又是其致病因素,是消渴病發(fā)生發(fā)展的核心所在[13],胰島素抵抗的關(guān)鍵在于濁毒內(nèi)蘊(yùn)[4],并提出濁毒瘀滯而致消及解毒化濁法是消渴治療的重要治法的觀點[15]。研究發(fā)現(xiàn),解毒化濁法可通過抑制代謝性炎癥反應(yīng),進(jìn)而改善胰島素抵抗,如具有解毒化濁功效的清熱解毒方能通過調(diào)控腫瘤壞死因子-α、IL-6等炎癥因子的水平,從而改善2型糖尿病患者胰島素抵抗[16]。黃連解毒湯可下調(diào)胰島素抵抗模型大鼠IL-6的水平,減少腫瘤壞死因子-α的過度表達(dá),降低炎癥反應(yīng),從而改善胰島素抵抗[17]。基于解毒化濁創(chuàng)立的中藥復(fù)方濁毒清治療糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)制與其改善胰島素抵抗有關(guān)[18]。

4 解毒化濁法可調(diào)節(jié)腸道菌群、激活A(yù)hR/ILC3s信號通路,改善胰島素抵抗

腸道菌群失調(diào)與濁毒聚積密切相關(guān),“濁”源于腸道水谷未化,“毒”起于腸道濁邪久聚[19],腸道菌群紊亂可產(chǎn)生各種有害代謝產(chǎn)物和導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損,腸道菌群易位,活化腸源性LPS/TLR-4炎癥通路,從而改善胰島素抵抗[20]。根據(jù)“臟毒”理論,清熱解毒法是豐富腸道菌群的調(diào)控手段[21],且黃連解毒湯、葛根芩連湯可通過調(diào)整腸道菌群,降低體內(nèi)炎癥因子水平,進(jìn)而改善胰島素抵抗[22-23]。

AhR在腸道免疫中被廣泛研究,能夠通過誘導(dǎo)代謝酶發(fā)揮解毒作用及通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,且已被證明是體內(nèi)糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)劑,激活A(yù)hR受體能夠有效地促進(jìn)胰島素分泌,從而對糖尿病起到治療的作用[7-8]。天然產(chǎn)物中的黃酮類、吲哚類和芪類物質(zhì)等作為AhR的外源性配體,廣泛存在于多種中藥材中,且被初步證明可以激活A(yù)hR,參與免疫調(diào)節(jié)[24]。黃酮類成分多具有抗氧化、心臟保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等作用,對AhR具有激動及拮抗作用,如黃連素和山柰酚可以通過激活A(yù)hR,上調(diào)細(xì)胞色素P450酶1A1(CYP1A1)的表達(dá)[25-26],槲皮素、兒茶素等可有效誘導(dǎo)NIH3T3細(xì)胞致AhR活化[27],黃芩素可表現(xiàn)出類似AhR激動劑的效應(yīng),并呈劑量依賴關(guān)系[28]。吲哚類生物堿具有抗炎作用,吳茱萸中的吳茱萸次堿、去氫吳茱萸堿均屬于吲哚類生物堿,能顯著激活肝臟中AhR,且吳茱萸次堿的激活效應(yīng)強(qiáng)于去氫吳茱萸堿[29]。葛根芩連湯、黃連解毒湯、黃連丸、大黃牡丹湯等解毒化濁常用方中均含有AhR配體成分。清腸化濕方能夠激活A(yù)hR,上調(diào)CYP1A1表達(dá),促進(jìn)IL-22生成,抑制炎癥水平[30]。大黃牡丹湯可以上調(diào)炎癥性腸病大鼠血清中的色氨酸及其代謝產(chǎn)物AhR配體吲哚的水平[31],其改善胰島素抵抗的機(jī)制可能與激活了腸道AhR,促進(jìn)ILC3s分泌IL-22,從而抑制代謝性炎癥有關(guān)。

5 小結(jié)

以上研究表明,AhR/ILC3s信號通路是聯(lián)系腸道菌群—代謝性炎癥—胰島素抵抗的關(guān)鍵通路,解毒化濁法可通過調(diào)節(jié)腸道菌群,激活A(yù)hR/ILC3s信號通路,抑制炎癥反應(yīng),從而改善胰島素抵抗,這可能是解毒化濁法改善2型糖尿病胰島素抵抗的重要信號通路,也可能是解毒化濁法改善胰島素抵抗的重要機(jī)制。目前對解毒化濁法調(diào)節(jié)腸道菌群,激活A(yù)hR/ILC3s信號通路改善胰島素抵抗的研究甚少,但有跡可循,解毒化濁法是臨床治療2型糖尿病胰島素抵抗的有效方法,但作用機(jī)制尚不清楚,探討解毒化濁法通過激活A(yù)hR/ILC3s信號通路進(jìn)而改善胰島素抵抗的這一作用機(jī)制,為研究解毒化濁法改善胰島素抵抗、治療2型糖尿病提供了新思路。當(dāng)然,AhR的分布廣泛及其活性復(fù)雜,中藥活性成分吸收利用度及半衰期的問題等會給該項研究開發(fā)帶來諸多困難,解毒化濁法干預(yù)AhR/ILC3s信號通路的研究其實尚未真正開始。