自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞參與構(gòu)建腫瘤微環(huán)境研究進(jìn)展

高 正，陳佳鋒，傅修濤，丁振斌

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科，上海 200032

自噬是生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守的細(xì)胞活動(dòng)，通過(guò)參與物質(zhì)循環(huán)利用來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。根據(jù)降解物進(jìn)入溶酶體的方式，將自噬分為3類：巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬[1]。腫瘤微環(huán)境中廣泛存在誘導(dǎo)自噬的因素，包括低氧環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)匱乏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、ATP/AMP比值下調(diào)等。自噬和腫瘤微環(huán)境能夠相互作用，從而影響腫瘤進(jìn)展[2]。巨噬細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境最關(guān)鍵的基質(zhì)細(xì)胞之一，對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療起重要作用。本文就自噬通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞參與腫瘤微環(huán)境構(gòu)建的機(jī)制及意義進(jìn)行綜述。

1 自噬過(guò)程概述

經(jīng)典自噬過(guò)程為mTOR和AMPK通過(guò)感知能量變化而激活蛋白激酶復(fù)合物ULK(Unc-51-Like kinase)，繼而通過(guò)膜泡分揀蛋白34(vacuolar protein sorting 34，VPS34)促進(jìn)吞噬泡形成，自噬降解物與接頭蛋白SQSTM1/p62結(jié)合促進(jìn)自噬體形成，自噬體進(jìn)一步與溶酶體融合形成自噬溶酶體后降解胞內(nèi)物質(zhì)[3-4]。自噬以形成雙層膜自噬體結(jié)構(gòu)為特征，其過(guò)程包括自噬體起始、延長(zhǎng)、閉合及自噬體與溶酶體融合[5]。起始階段ULK激酶復(fù)合物

活化Ⅲ型磷脂酰肌醇3磷酸激酶(PI3K)，產(chǎn)生3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)[6]，招募WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域磷酸肌醇相互作用蛋白2(WIPI2)和雙FYVE結(jié)構(gòu)域蛋白1(DFCP1)作為結(jié)合蛋白參與自噬體膜的形成[7-8]；隨后自噬體通過(guò)2個(gè)泛素化修飾過(guò)程進(jìn)行延長(zhǎng)。其中自噬相關(guān)基因5(autophagy-related gene 5，ATG5)與ATG12共價(jià)連接后，與ATG16L相互作用形成自噬前體[9]；磷脂酰乙醇胺(PE)與自噬相關(guān)蛋白ATG8/LC3結(jié)合后，形成膜結(jié)合LC3Ⅱ誘導(dǎo)自噬體延長(zhǎng)和閉合，最終形成自噬溶酶體[10]。

在分子水平上，PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路、AMPK-TSC1/2-mTOR等信號(hào)通路參與自噬調(diào)控，其中mTOR是自噬負(fù)調(diào)控的關(guān)鍵分子。AMPK則在胞內(nèi)低ATP水平時(shí)通過(guò)磷酸化TSC2抑制mTOR活性，誘導(dǎo)自噬發(fā)生。因此胞內(nèi)ATP水平、缺氧等細(xì)胞信號(hào)可將自噬整合入腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響腫瘤發(fā)展。除經(jīng)典通路外，活化的FOXO可通過(guò)PI3K-AKT-FOXO通路以谷氨酰胺合成酶依賴的方式抑制mTOR而誘導(dǎo)自噬[11]。p53則在DNA損傷時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)生成應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin激活A(yù)MPK，進(jìn)而活化TSC，抑制mTORC，誘導(dǎo)自噬[12]。此外，紫外線抵抗相關(guān)基因(UVRAG)可通過(guò)與Beclin-1相互作用活化PI3K，進(jìn)而提高自噬水平[13]；而Bcl-2與Beclin-1相互作用后則可抑制PI3K的活性，從而降低自噬水平。應(yīng)激條件下，Bcl-2從Beclin-1/PI3K復(fù)合物中分離，打破其與UVRAG間的平衡，進(jìn)而提高自噬水平[14-15]。

2 巨噬細(xì)胞參與構(gòu)建腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境，即腫瘤細(xì)胞形成和生存的內(nèi)環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞及其周圍的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞，同時(shí)包括細(xì)胞間質(zhì)、微血管及各種生物分子。巨噬細(xì)胞作為構(gòu)建腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵免疫細(xì)胞參與早期腫瘤形成、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞極化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)并具有很強(qiáng)的可塑性。根據(jù)刺激源的不同，TAMs主要分為2個(gè)表型：M1樣抗腫瘤表型和M2樣促腫瘤表型。其中干擾素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)M1型TAMs形成，而白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-10等細(xì)胞因子則促進(jìn)M2型TAMs形成。多數(shù)研究[16-17]顯示，在已形成的腫瘤體系中，M2型TAMs占比較高，高表達(dá)CD163、CD206，并分泌抗炎細(xì)胞因子、血管生長(zhǎng)因子等，從而抑制腫瘤微環(huán)境免疫、促進(jìn)腫瘤血管生成。

腫瘤形成起始階段，TAMs通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境炎癥反應(yīng)促使上皮細(xì)胞基因穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)癌變[18]；同時(shí)，TAMs通過(guò)產(chǎn)生表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6等形成誘變微環(huán)境，從而激活腫瘤細(xì)胞[19]。在腫瘤進(jìn)展階段，TAMs通過(guò)分泌多種促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等促進(jìn)腫瘤微環(huán)境血管新生[20]。腫瘤轉(zhuǎn)移則涉及轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成、血管內(nèi)浸潤(rùn)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞生存、血管外侵出及定植于轉(zhuǎn)移部位等多個(gè)步驟。此外，TAMs可分泌多種蛋白降解酶，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)間的相互作用，通過(guò)重建胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[21]。Wu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，外泌體介導(dǎo)的M2型TAMs通過(guò)表達(dá)CD11b/CD18來(lái)活化肝癌細(xì)胞金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMP-9)信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Wei等[23]發(fā)現(xiàn)，CD163+TAMs通過(guò)調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/miR-506-3P/FoxQ1軸誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞侵犯及轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞免疫逃逸是調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵事件，而微環(huán)境中的M2型TAMs通過(guò)分泌趨化因子(如CCL5、CCL22)招募Treg細(xì)胞，同時(shí)能分泌IL-10、TGF等，進(jìn)而抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)[24]。

3 自噬調(diào)控腫瘤微環(huán)境

腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞以自噬為媒介對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響[25]。有研究[26]顯示，腫瘤細(xì)胞自噬可以調(diào)節(jié)程序性死亡受體配體-1(PD-L1)表達(dá)，進(jìn)而逃避微環(huán)境中免疫細(xì)胞的殺傷，促進(jìn)免疫逃逸。Yamamoto等[27]也發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞表面表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ(MHC-Ⅰ)可被NBR1介導(dǎo)的選擇性自噬所降解，并導(dǎo)致免疫逃逸。此外，乏氧環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞可通過(guò)自噬降解縫隙連接蛋白43，抑制黑素瘤細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞間免疫突觸的形成，進(jìn)而抑制自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[28]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可形成自噬泡，通過(guò)包裹和吞噬細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞所分泌的細(xì)胞毒性分子顆粒酶B，從而抵抗其細(xì)胞毒性作用[29]。

非腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)自噬以不同方式作用于腫瘤細(xì)胞。New等[30]發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)自噬激活后，可分泌細(xì)胞因子IL-6、IL-8等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移。同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁分泌IL-6、IL-8進(jìn)一步提高CAFs自噬水平，進(jìn)而在腫瘤微環(huán)境中形成自噬反饋環(huán)路。Sousa等[31]發(fā)現(xiàn)，在胰腺腫瘤微環(huán)境中，胰腺星形細(xì)胞以自噬性蛋白分解的方式產(chǎn)生丙氨酸，之后丙氨酸被腫瘤細(xì)胞攝取，為腫瘤生長(zhǎng)提供可替代性碳源。而常規(guī)來(lái)源的碳(如葡萄糖)則用于更重要的生物合成過(guò)程，如產(chǎn)生絲氨酸和甘氨酸以保障腫瘤細(xì)胞核酸合成。內(nèi)皮細(xì)胞自噬也可參與腫瘤血管生成。腫瘤基質(zhì)中透明質(zhì)酸合成酶2(HAS2)促進(jìn)透明質(zhì)酸沉積是腫瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移的重要條件。Chen等[32]的研究表明，通過(guò)血管生成抑制劑抑制mTOR提高自噬水平，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)HAS2的自噬性降解，降低基質(zhì)中透明質(zhì)酸水平，從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成效應(yīng)。

4 自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境間的相互作用

4.1 自噬可通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化構(gòu)建腫瘤微環(huán)境 在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞極化為M2型TAMs后調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境和腫瘤免疫反應(yīng)是其發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，自噬則是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化不可或缺的重要條件。Wen等[26]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞來(lái)源自噬小體(TRAPs)通過(guò)Toll樣受體4(TLR4)介導(dǎo)的MyD88-p38-STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型TAMs轉(zhuǎn)化，此外TRAPs能以TLR4-MyD88依賴的方式介導(dǎo)巨噬細(xì)胞免疫抑制功能；TRAPs通過(guò)抑制p38活化，降低STAT3磷酸化水平，誘導(dǎo)TAMs表達(dá)PD-L1、IL-10和CD163，同時(shí)抑制TAMs表達(dá)人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。這些結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞能以分泌自噬小體的方式，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。

肝腫瘤來(lái)源的TLR2相關(guān)配體能以選擇性自噬的方式，調(diào)控NF-κB RELA/p65蛋白穩(wěn)態(tài)，從而刺激TAMs向M2型極化[33]。Shiau等[34]發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤來(lái)源的高遷移率族蛋白B1(HMGB1)通過(guò)TLR2受體活化NADPH氧化酶2(NOX2)，刺激活性氧類(ROS)以NOX2依賴的方式生成，并提高巨噬細(xì)胞自噬水平，之后泛素化的NF-κB相關(guān)細(xì)胞溶質(zhì)通過(guò)SQSTM1/p62介導(dǎo)的選擇性自噬作用被降解，促使巨噬細(xì)胞向M2型TAMs極化，形成抑制性腫瘤微環(huán)境。上述結(jié)果表明抑制自噬，提高NF-κB活性或許可減少巨噬細(xì)胞向M2型TAMs極化。

此外，Yang等[35]發(fā)現(xiàn)，TAMs內(nèi)組織蛋白酶S(Cat S)缺乏可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)自噬體形成增加、降解減少，從而降低TAMs的自噬通量，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞向M2型TAMs極化；用氯喹抑制野生型和Cat S-/-巨噬細(xì)胞自噬后發(fā)現(xiàn)，與結(jié)直腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)的野生型巨噬細(xì)胞有精氨酸酶1、IL-10等M2表型特異性基因表達(dá)增加，而Cat S-/-巨噬細(xì)胞無(wú)相應(yīng)變化。這些證據(jù)表明，Cat S介導(dǎo)的自噬通量降低是誘導(dǎo)TAMs向M2型極化，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。

4.2 自噬通過(guò)與代謝相互作用調(diào)控巨噬細(xì)胞影響微環(huán)境 自噬作為一種胞內(nèi)物質(zhì)降解途徑，與細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程存在著廣泛聯(lián)系。尤其在腫瘤細(xì)胞高代謝狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)匱乏的背景下，TAMs需要通過(guò)自噬和代謝重編程為其在微環(huán)境內(nèi)的生存提供支持。高水平線粒體自噬和氨基酸代謝可支持巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中生存。Xia等[36]發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子4陽(yáng)性TAMs(Tim-4+TAMs)內(nèi)，精氨酸酶1可通過(guò)將精氨酸轉(zhuǎn)化為下游代謝物，包括鳥氨酸和尿素等，控制巨噬細(xì)胞內(nèi)精氨酸水平；mTOR則通過(guò)感知精氨酸及其代謝物水平，使其自身活化，調(diào)控Tim-4+TAMs內(nèi)線粒體自噬水平，降解損傷線粒體，清除ROS，從而避免卵巢癌微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

此外，自噬可通過(guò)參與巨噬細(xì)胞脂肪酸氧化支持巨噬細(xì)胞向M2表型極化。Dai等[37]的研究表明，腫瘤微環(huán)境中發(fā)生氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞發(fā)生自噬依賴性鐵死亡，死亡的腫瘤細(xì)胞釋放KRASG12D，并與巨噬細(xì)胞晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，通過(guò)活化STAT3而上調(diào)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A和中鏈酰基輔酶 A 脫氫酶的活性，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪酸氧化，從而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型TAMs轉(zhuǎn)化。

腫瘤微環(huán)境有限的氧供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)促使巨噬細(xì)胞通過(guò)代謝重編程維系自身存活。自噬作為構(gòu)建腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化的關(guān)鍵因素，通過(guò)參與多種代謝過(guò)程，如糖酵解、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝及核酸代謝，使巨噬細(xì)胞代謝重編程有較高的可塑性。然而，自噬與代謝相互作用調(diào)控巨噬細(xì)胞影響腫瘤微環(huán)境的具體分子機(jī)制仍未闡釋清楚，同時(shí)不同類型實(shí)體瘤微環(huán)境內(nèi)自噬激活的巨噬細(xì)胞代謝譜與正常巨噬細(xì)胞的不同之處也有待進(jìn)一步明確。

4.3 自噬通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬作用影響腫瘤微環(huán)境 作為腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，成熟巨噬細(xì)胞在微環(huán)境內(nèi)經(jīng)活化后能有效發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬能夠活化巨噬細(xì)胞，并提高其對(duì)微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。Yang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過(guò)上調(diào)吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)增加色氨酸的消耗及其代謝產(chǎn)物犬尿氨酸的積累，促使宮頸癌細(xì)胞自噬水平升高。共培養(yǎng)自噬激活的宮頸癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞CD80、CD86或CD163表達(dá)升高，同時(shí)巨噬細(xì)胞對(duì)自噬活躍的腫瘤細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，表明IFN-γ可通過(guò)IDO1-犬尿氨酸-自噬通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)，CD47靶向融合蛋白SIRPαD1-Fc通過(guò)抑制CD47-SIRPα通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬及細(xì)胞毒活性。同時(shí)，SIRPαD1-Fc也會(huì)觸發(fā)細(xì)胞保護(hù)性自噬機(jī)制。經(jīng)SIRPαD1-Fc處理后，腫瘤細(xì)胞ROS生成增加，AKT-mTOR信號(hào)通路失活，從而提高腫瘤細(xì)胞自噬水平，抵抗SIRPαD1-Fc的腫瘤殺傷作用。降低自噬核心蛋白(如ATG5)表達(dá)，抑制經(jīng)SIRPαD1-Fc處理的腫瘤細(xì)胞自噬則可進(jìn)一步提高巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬和細(xì)胞毒作用。此外，同時(shí)靶向自噬和CD47能招募更多巨噬細(xì)胞到達(dá)腫瘤位點(diǎn)發(fā)揮吞噬作用。

由此推測(cè)，自噬影響巨噬細(xì)胞吞噬和細(xì)胞毒作用、抑制腫瘤微環(huán)境的促癌效應(yīng)。但上述研究均未深入探討自噬影響巨噬細(xì)胞吞噬和細(xì)胞毒作用所涉及的具體分子通路和調(diào)控位點(diǎn)。未來(lái)應(yīng)基于單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，從基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組等水平探尋自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞吞噬和細(xì)胞毒作用的基因位點(diǎn)及具體分子機(jī)制。

4.4 靶向自噬發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng) 鑒于自噬對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)控及其與腫瘤微環(huán)境間的相互作用，以及自噬在低氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏的微環(huán)境中是維系腫瘤生存及產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制，靶向自噬，增強(qiáng)或抑制其對(duì)微環(huán)境內(nèi)巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的調(diào)控作用或許可起到抗腫瘤效應(yīng)。

目前一般認(rèn)為抑制自噬應(yīng)作為腫瘤治療的主流方式。Guo等[40]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)氯喹抑制自噬可誘導(dǎo)M2型TAMs向M1型轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)TAMs復(fù)極化。復(fù)極化的TAMs 對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬能力更強(qiáng)，同時(shí)可恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。Tan等[41]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可促進(jìn)M2型TAMs內(nèi)SQSTM1/p62介導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)自噬性降解，促使IKKα活性增強(qiáng)，活化RelB/p52通路，誘導(dǎo)TAMs復(fù)極化。此外，F(xiàn)u等[42]研究表明，TAMs可激活肝癌細(xì)胞自噬并抵抗奧沙利鉑的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，敲除自噬基因ATG5則可增強(qiáng)奧沙利鉑的細(xì)胞毒作用。因此，細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合自噬抑制劑或許能更好地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

然而，有學(xué)者提出，激活自噬同樣能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。Wang等[43]發(fā)現(xiàn)，用于腫瘤治療的人重組精氨酸酶1(rhArg1)能通過(guò)下調(diào)微環(huán)境內(nèi)巨噬細(xì)胞的自噬水平而誘導(dǎo)其免疫抑制功能；反之，激活自噬則能改善rhArg1誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞免疫抑制功能，而活化免疫殺傷效能。因此，選擇抑制還是激活自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤預(yù)后和化療療效具有重要影響。

綜上所述，自噬作為參與調(diào)節(jié)多個(gè)生物學(xué)過(guò)程的重要機(jī)制，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。同時(shí)巨噬細(xì)胞作為微環(huán)境中重要的非腫瘤細(xì)胞，通過(guò)極化為M2型TAMs在促進(jìn)腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移、血管生成等方面起重要作用，同時(shí)可發(fā)揮免疫抑制功能。自噬能調(diào)控巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境間的相互作用，但詳細(xì)機(jī)制仍缺乏深入研究，如自噬是直接作為巨噬細(xì)胞極化、代謝和吞噬等過(guò)程的一部分，還是通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化、代謝及吞噬過(guò)程中關(guān)鍵蛋白的生成或降解，從而調(diào)控腫瘤微環(huán)境都尚未明確。此外，自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞在腫瘤不同時(shí)期發(fā)揮抑癌還是促癌作用也尚無(wú)定論，同時(shí)如何進(jìn)行針對(duì)性治療也值得進(jìn)一步探討。因此，未來(lái)研究應(yīng)著重在分子層面闡釋自噬通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞構(gòu)建腫瘤微環(huán)境的機(jī)制，基于測(cè)序平臺(tái)聯(lián)合多組學(xué)(如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué))篩選自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞的基因位點(diǎn)，揭示自噬調(diào)控巨噬細(xì)胞的分子分類，同時(shí)將其運(yùn)用于臨床實(shí)踐，進(jìn)而構(gòu)建新型預(yù)后和治療分層模型，或制定與化療藥物、分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的具體方案，從而為腫瘤治療提供新思路。