網絡藥理學在食療護理相關研究中的應用進展

韓世范，朱瑞芳，陳雨露，曹 妍，馮耀清，張 倩，程俊香，張 珺

1.山西醫科大學第一醫院，山西 030001；2.山西醫科大學

食療即飲食療法，是以中醫理論為基礎的一門科學，是調理個人體質的重要方法，亦是以中醫理論為指導，根據食物及藥物“五味所入”的原理，有針對性地將食養用于某些病癥的治療，使之趨于平衡，達到“有病治病，無病強身”的目的[1]。《神農本草經》記載的百合、山藥等是中醫應用飲食療法的開端[2]。食療護理則指通過改變病人飲食方案的方式，使各類食物的功效得以發揮，從而對病情產生抑制作用的護理。根據調查顯示[3]，病人對慢性病的認知程度、文化程度、病人的依從性以及醫護人員專科知識掌握程度均可以影響飲食護理的效果。對于慢性疾病病人來說，飲食療法兼“養”與“治”的特性。如代餐是替代飲食治療主要形式之一，即通過食用食物或中藥如魔芋、燕麥、山楂及金銀花等在減少能量攝入的同時補充了足夠的營養素，具有幫助慢性疾病如糖尿病和肥胖癥病人減重[4]、降低血糖血脂[5]的功效。由此可見，飲食治療是治療慢性疾病的有效方式，并易于在社區及家庭中推廣，具有廣闊的應用前景[6]。

藥物一般都有副作用，這導致了目前使用具有治療性質的天然產物的趨勢，中草藥是古代中國人發現的并經過至少3 000 年不間斷的臨床實踐演變而來的天然藥物[7]，在提高人們生活質量和治療疾病方面發揮了重要作用。且長期以來，世界各地對藥用植物和植物化學物質（包括中草藥）的使用已經證明了傳統藥物在預防慢性病的發生和發展方面的功效[8]。對于慢性病病人而言，飲食療法中山楂、海帶、燕麥、薏米、決明子、杭菊花等常被當作食材用來改善其病情進展。所以，在遵守飲食治療原則的前提下，結合“藥食同源”及證候學理論，制訂短期飲食護理計劃方案，可對病人的飲食進行有效管理[9]。并且隨著中草藥的日益普及和前景看好，對闡明其藥理機制、潛在藥效和臨床毒性等需求也日益增加，成為亟待解決的主要問題。基于此，網絡藥理學作為一種方法論和技術，可視化顯示復雜系統之間的聯系，通過綜合研究、評價和虛擬驗證及實驗驗證的方法將為發現生物活性成分和生物標記物提供新的方法和機會，為藥物發現提供新的途徑[7]。從整體看，網絡藥理學將化學成分、藥物靶點和疾病聯系起來，為闡明藥物的有效成分、作用機制和療效評價建立了科學的評價體系[10]。現如今，網絡藥理學已成為從系統和網絡的角度研究草藥與疾病關系的有力工具[11]。可為其在飲食護理提供理論支撐和依據，為食療護理事業進一步發展奠定了堅實理論和物質基礎。

1 網絡藥理學和食療護理相關概念

系統生物學（system biology）是通過實驗和數學建模等方法從整體上認識生物體，探索生命體系在不同層次上復雜關系的學科。該研究方法是系統水平研究藥物和機體相互作用及其規律和作用機制的一門新興學科，即從分子、網絡、細胞，到組織、器官等不同水平研究藥物治療疾病時引起機體功能變化的機制，建立藥物對機體的作用，并由此研究、分析從微觀（分子生化網絡水平）到宏觀（組織器官整體水平）領域藥物對機體的作用[12]。系統生物學的及時出現為西藥開發、中醫基礎理論的研究帶來希望。

網絡藥理學(network pharmacology)的概念由英國藥理學家Hopkins 于2007 年首次提出，以系統生物學和多向藥理學為理論基礎。是一門從生物網絡的角度利用生物分子網絡分析方法研究疾病的發生發展過程，選取特定節點進行新藥設計和靶點分析，從而認識藥物與機體的相互作用并指導新藥發現的藥理學分支學科。其與傳統的藥理學研究策略不同，網絡藥理學不是孤立地研究單一疾病、單一靶點和單一藥物之間的相互作用，而是從系統和整體的角度衡量藥物對生物分子網絡的調節作用，其特點是系統性、相關性和可預測性[13]。因此，網絡藥理學是分析中藥有效成分和治療靶點的重要工具。

食療護理是在辨證施護基礎上根據不同病癥配合食療藥膳使病人得到全面、系統、整體的護理，在臨床發揮了輔助治療的作用。

綜上所述，系統生物學和生物信息學的發展使操作上從還原論轉向網絡藥理學，無疑將為中藥現代化和全球化做出重大貢獻。2021 年，劉莉[14]通過網絡藥理學進一步探討三物備急方保留灌腸護理腸梗阻的作用機制，為其物質基礎以及作用機制提供了預測作用。這一研究為護理與網絡藥理學之間搭建了橋梁。由此可見，網絡藥理學不僅造福臨床和藥學，也有利于護理學科（食療護理）的發展。

2 網絡藥理學在食療護理相關研究中的意義及評價

2.1 意義 我國功能食品的發展歷史悠久。早在幾千年前我國的中醫藥文獻中就記載了與現代功能食品相類似的論述，即“藥食同源”（又稱醫食同源）理論[15]。該理論認為，許多動植物既是藥材，又是食物，食物和藥材都可以治療疾病。并認為飲食是保證人體生理健康，強化筋骨的基礎。國家衛健委《2017 年版藥食同源原料目錄》中公布了適用和禁用于功能食品和普通食品的中藥名單[16]。2020 年衛健委最新公布的藥食同源食品功效目錄已有101 種物質。

近幾年，伴隨飲食治療的發展，對于代餐食品也在不斷研究中，代餐與“藥食同源”理論相結合將是潛在發展方向。研究者通過飲食替代策略（代餐）來改善某些慢性疾病的癥狀，這種策略提供了強有力的結構化飲食計劃和合理的飲食變化機會[17]。2018 年，許秋莉[18]分別從藥食同源原料和水溶性膳食纖維中篩選代餐原料，通過動物實驗評價代餐原料抑制碳水化合物消化和增強飽腹感的功能，在此基礎上設計基礎配方，研發出一款能量占比合理的可吸收型代餐果凍，并對果凍飽腹效果進行評價，此項研究發現藥食同源原料對碳水化合物消化的抑制作用。但是，代餐方面的研究還尚未深入挖掘藥食同源類代餐原料抗疾病功效作用機制。

在藥物開發過程中，確定藥物和靶點的相互作用關系一直屬于熱門領域。網絡藥理學是根據系統生物學的原理，通過建立靶點、藥物和疾病之間的聯系，對多組分、多靶點的藥物的藥理作用進行系統評價的技術。藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，主要包括核酸、受體、酶、離子通道等生物大分子。構建網絡的目的是為了實現生物活性化合物與靶點之間的相互作用以及各種靶點之間的相互作用，然后通過網絡分析和網絡驗證找出并驗證關鍵節點[19]。生物分子再通過調節這些靶點/節點功能，進而調控細胞內一些生物進程來達到治療疾病的目的。因此，網絡藥理學主要可以應用于藥物功能查詢、藥物成分查詢、藥物性狀查詢、藥物化學分子結構查詢、藥物作用靶點基因查詢及基于靶點的藥物設計等方面。

網絡藥理學與傳統中醫藥在整體哲學理念方面相似，是分析中藥有效成分和治療靶點的重要工具。另外，對飲食治療機制的探索也可以擺脫傳統代餐的思維定式，有利于保健食品或代餐食品的開發。

2.2 評價 目前，網絡藥理學的理論分析、算法開發等方面得到長足的進步，在傳統醫學與現代醫學領域，特別是中醫藥學領域，應用日益廣泛。但是,由于缺乏規范的技術引領，網絡藥理學的發展仍面臨著諸多挑戰，特別在研究的可靠性、規范性以及可驗證性等方面還存在很多不足。為了進一步規范和引導網絡藥理學的研究，近期世界中醫藥學會聯合會發布了國際上第一個專門用于網絡藥理學評價的標準《網絡藥理學評價方法指南》[20]，指出網絡藥理學評價要求從可靠性、規范性和合理性3 個方面進行評價；評價內容分為基礎性評價和擴展性評價；技術內容包括數據收集、網絡分析和結果驗證評價。

食療護理中藥食同源物質主要是功能食品。2016年，食品藥品監管總局研究起草了《關于保健食品功能聲稱管理的意見》以及緩解視疲勞、增強免疫力、抗氧化等3 個保健功能的名稱和釋義[21]。2020 年，《保健食品功能評價方法》中列舉出24 種保健食品評價，其中主要包括增強免疫力功能、維持血壓健康水平功能、改善缺鐵性貧血功能等。保健食品功能評價的基本要求主要包括對受試者、對受試樣本處理、合理設置對照組及給予受試樣品4 方面的評價。

3 食療護理相關研究中網絡藥理學的應用現狀及進展

3.1 作用機制 現在越來越多的疾病并不僅僅由單一因素引起，尤其像慢性疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中等，都是多因多果。這些復雜的慢性疾病治療護理的主要目標是延緩病情、緩解痛苦。以綜合性和整體性為特征的傳統中醫藥在預防、治療慢性疾病方面仍具有一定作用[22]。網絡藥理學通過相關技術可以揭示中藥治療疾病的作用機制[23]。

2017 年，Hong 等[24]采用了基于電子計算機的網絡藥理學方法，將網絡藥理學策略與體內實驗研究相結合，研究丹參水提物對急、慢性酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的防治作用，進一步探討丹參的保肝作用機制，研究為探索中藥的作用機制和開發新的生物活性成分提供了有力的工具。2019 年，Cui 等[25]進一步探究丹參有效成分丹參酮I(Tan I)和隱丹參酮(CST)的抗炎機制，以網絡藥理學為基礎，預測作用靶點，探討其體外藥理分子機制。結果表明丹參I和CST 的抗炎藥理作用可能主要與抑制TLR 信號通路和調節iNOS 的合成有關。2020 年，蒙潔等[26]基于網絡藥理學探討黨參治療腸易激綜合征的作用靶點和作用機制，得出黨參可能通過調節PTGS2 等炎癥因子，參與TRAIL 信號通路、TNF 信號通路等途徑，調節免疫反應，從而達到治療腸易激綜合征目的的結論。同年，Wang 等[27]通過網絡藥理學尋找紅花和丹參中與心肌梗死(MI)和腦梗死(CI)有關的關鍵基因和KEGG信號轉導途徑，通過實驗證明了丹參對心腦血管疾病的治療作用，并探討其可能的分子機制。2021 年，Wang 等[28]運用網絡藥理學方法，對環丙沙星影響新型冠狀病毒性肺炎的機制進行了研究，共獲得了70 個與新型冠狀病毒性肺炎治療相關的潛在靶點，其中NFE2L2、PPARG、ESR1、ACE、IL6 和Hmox1 可能是主要的潛在靶點。葛韻芝等[29]以網絡拓撲參數篩選方法構建四君子湯治療結直腸癌的化合物?靶標核心網絡，使用網絡穩定性測試的方法尋找四君子湯治療結直腸癌的核心化合物，對四君子湯治療結直腸癌的藥理機制預測。同年，Cai 等[30]探究丹參治療口腔黏膜下纖維化(OSF)，即進行性的口腔慢性炎癥性疾病的療效機制。通過網絡藥理學丹參有效成分抗OSF 作用靶點涉及CYP19A1、EGFR、PTPN11、AChE、TERT、MAPK8 和PGR 等多種信號轉導途徑。2022 年,Tian等[31]基于網絡藥理學的方法探討黨參治療食管癌的作用機制，篩選出21 個黨參類化合物可能治療食管癌，31 個藥物與疾病交叉靶點；GO 富集分析確定了778 個生物過程(BP)組分，15 個細胞組分(CC)和50 個分子功能(MF)組分，KEGG 分析確定了90 個信號通路；并表明P53 和PI3K‐Akt 信號通路是這些過程中的重要通路。

3.2 靶點預測 網絡藥理學作為一種新穎的方法，綜合考慮了多學科、跨學科的領域，以優化藥物發現的有效性和安全性。因此，研究人員開始利用它來研究中藥的藥物靶點和療效。網絡藥理學已經成為了解藥物靶點細節的有用工具，特別是對于中藥的多種藥物成分。

2021 年，Wang 等[11]通過網絡藥理學結合代謝組學方法進一步探究了腎炎康復片治療糖尿病腎病的機制。通過聯合分析，發現HK2 和MGAM 是共同的靶點，應該是SYKFT 治療DN 的關鍵靶點。Zheng 等[32]對鵝苓膠囊(ELC)治療子宮內膜異位癥相關機制進行了研究，研究采用網絡藥理學和mRNA 轉錄組分析的方法，對ELC 的各種治療靶點進行了預測。周靜等[33]利用網絡藥理學方法預測人參皂苷F2 減肥作用的潛在靶點和作用通路，并成功預測了人參皂苷F2 減肥作用的多靶點、多通路模式，為后續深入探討其作用機制提供理論依據和研究方向。楊志文等[34]基于網絡藥理學研究發現了黃芪?當歸治療慢性再生障礙性貧血（CAA）的過程中涉及多個有效成分、成分?疾病靶標及多條信號通路,證實其作用機制復雜的觀點。

3.3 發現生物活性化合物及藥物開發 中藥通過復雜的活性成分在人體的多個靶點和多個途徑發揮治療作用，僅用傳統方法無法準確檢測到有效成分。因此，采用網絡藥理學可解決這一難題。2019 年，林道斌等[35]運用網絡藥理學研究方法對山楂治療非酒精性脂肪性肝病的有效活性成分及靶點進行分析，初步探討了治療的藥理作用及機制，為進一步試驗驗證奠定了良好基礎。2020 年，周帥琪等[36]運用網絡藥理學探究獨活?桑寄生治療骨質疏松癥的活性成分,并通過篩選分析闡述獨活?桑寄生治療骨質疏松癥的生物學基礎。2021 年，劉甜甜等[37]基于網絡藥理學和分子對接技術探討參附湯治療心肌梗死的潛在活性成分及靶點，并探討了其作用機制。同年，丁瑞恒等[38]通過網絡藥理學研究得出穿心蓮的有效活性成分可用于骨質疏松癥發生發展中多靶點和多系統的綜合干預。

中藥開發的最大障礙是中藥代謝產物在多種藥物成分中的多途徑，這些代謝產物是中藥發揮藥理作用所必需的。隨著生物信息學、系統生物學和多藥理學的快速發展，基于網絡的藥物發現被認為是一種有前途的方法，可以實現更具成本效益的藥物開發，并為中藥治療慢性疾病提供了便利。為解決中藥復雜關系提供了新的思路和方法，給食療護理的發展奠定了理論基礎。2004 年，King 等[39]發現金絲桃等中的3 種物質可以與基質金屬蛋白酶‐9（MMP‐9）的鋅結合位點結合，并可通過使用基于網絡藥理學的高通量虛擬篩選方法提高治療效果。這可能被開發為一種新的治療急性皮膚炎癥的方法。2021 年，汪濤等[40]從文獻研究角度出發，用數據挖掘分析中藥治療高尿酸血癥的用藥規律并通過網絡藥理學的方法分析高頻藥物治療高尿酸血癥的作用機制，為防治該疾病提供參考。2022年，Varghese 等[41]為治療腎病綜合征研究了兩種表觀遺傳藥物丙戊酸(VPA)和全反式維甲酸(ATRA)，并通過網絡藥理學確定為識別重新用途和協同作用的候選藥物的一種初始固有方法。

4 目前存在的問題及對策

網絡藥理學是針對傳統網絡藥理學方法與臨床信息結合力弱的局限性，將加權基因共表達網絡分析(WGCNA)應用于傳統網絡藥理學，提出了一種集成生物信息學的網絡藥理學方法。但是網絡藥理學仍然存在一定局限性。

4.1 技術水平受限 雖然網絡藥理學發展迅速，但大多數分析都是虛擬進行的，仍處于模擬實際生物反應的初級階段，沒有在生物學水平上反映基因表達的變化或調控效應。這種虛擬評估呈現了一個巨大而復雜的網絡，即建立在數學模型及復雜網絡模型的基礎上，將中藥復方在生物體內各系統中的相互作用關系以網絡的形式抽象表達出來，實際上很難聚焦于一個具體的問題[42]。且研究者沒有對網絡藥理學得出結果進行下一步的實驗驗證，即預測得到的中藥成分靶標有待驗證，與疾病有關的靶標也需進一步積累。網絡藥理學理論應該在下一步研究中通過基礎實驗或臨床實踐等途徑得到證實。鼓勵學者們用實驗驗證結論并在臨床上加以應用，讓網絡藥理學最終結論指導臨床實踐，服務病人；鼓勵研究者聯合使用多種方法探索，如組學等，保障結果的可信性[43]。

4.2 數據庫完整性受限 網絡藥理學主要依賴于數據庫，但目前網絡藥理學研究處于初級階段，數據庫信息不完善，來源單一，大多收錄的為已發表的文獻，可查詢的數據有限且具有一定的局限性，需要進一步的積累。 而現有數據庫的準確性、完整性及相關性等會極大限度地影響實驗結果的可靠性，最終可能導致結果出現假陽性或者假陰性。在未來需要進一步對數據庫完善，只有最新的數據才能解決前沿的臨床問題。

4.3 平臺維護受限 網絡藥理學的研究需要大量的數據支撐，而開發與維護數據軟件價格較高，進而限制了網絡藥理學的發展[44]。且為將網絡藥理學與多組學的數據相結合，網絡藥理學的數據收集和數據分析需要專門的網絡分析平臺并建立高效專業的分析平臺。其中網絡分析平臺的后期維護與更新的精力與費用也是急需解決的問題之一。應該鼓勵培養專業計算機人才解決平臺維護及軟件開發的限制問題，解除網絡藥理學發展束縛，推動快速發展。

5 小結

我國政府已經開始應對慢性非傳染性疾病帶來的挑戰，其中許多是由飲食風險導致的。為應對慢性疾病發病率的上升，我國政府制定了一系列控制和預防戰略、政策、法規和計劃，包括《國家慢性病防治中長期規劃（2017?2025 年）》《國家非傳染性疾病綜合防控示范區建設》《2017?2025 年全民健康生活方式行動綱領》《空氣污染防治行動計劃》等。

中藥對治療慢性非傳染性疾病具有潛在優勢，但由于作用機制不明，其質量和療效難以有效控制，對臨床廣泛應用造成一定障礙。而網絡藥理學的出現，不僅可以最大限度地發揮中藥配方多化合物、多靶點、多途徑的優勢，而且可以為中藥配方研究提供從質量控制研究到臨床療效研究的系統性的可靠解決方案。基于以上特點，網絡藥理學可以應用于中藥配方的各個環節，為中藥配方、護理食療計劃方案和代餐方向的研究提供新的視角。而中藥（包含可作為功能食品使用的中藥）、代餐食品作用機制的研究又可為食療護理和臨床應用提供新的思路，為復雜疾病的治療和護理提供新的策略。