上消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)肺部感染的研究進展*

陳俊峰 綜述，楊萬里，王曉謙，李一丁，洪 流 審校

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，陜西 西安 710032)

食管癌和胃癌是常見的上消化道腫瘤。食管癌發(fā)病率居全球第8位，且死亡率居第6位，胃癌更是全球第三大癌癥，兩者皆嚴(yán)重危害人類健康。目前，上消化道腫瘤以手術(shù)為主要治療手段，其步驟涵蓋根治原發(fā)灶、重建消化道和清掃淋巴結(jié)，過程復(fù)雜且難度大，以吻合口瘺和肺部感染為主的術(shù)后并發(fā)癥居高不下。一方面，隨著術(shù)式更加成熟、器械日益更新，吻合口瘺有所減少，肺部感染以10%～30%的發(fā)生率成為術(shù)后第一大并發(fā)癥；另一方面，多項研究提出，術(shù)后并發(fā)癥可能會加重因手術(shù)出現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，釋放的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細胞介素6(IL-6)、IL-10等炎性細胞因子促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移；炎性反應(yīng)還可通過促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制細胞凋亡等機制引起腫瘤復(fù)發(fā)[1-2]。因此，作為炎性反應(yīng)相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥，肺部感染獲得更多關(guān)注。

1 食管癌術(shù)后并發(fā)肺部感染

1.1術(shù)前因素 高齡和吸煙都是公認(rèn)的食管癌和肺部感染高危因素。食管癌患者以老年人居多，高齡易導(dǎo)致體質(zhì)下滑，加上惡病質(zhì)消耗，營養(yǎng)狀態(tài)差，免疫功能低下，暴露感染風(fēng)險大。吸煙導(dǎo)致有害物質(zhì)長期持續(xù)損傷氣管上皮纖毛，刺激黏膜，導(dǎo)致分泌物增加，降低氣管自我清理能力，提升了感染概率；此外，長期吸煙患者多有不同程度的肺部并發(fā)癥存在，小氣道功能受損，更易出現(xiàn)急性感染。

術(shù)前基礎(chǔ)疾病中，合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)與糖尿病尤為不利。COPD與長期吸煙史相關(guān)，導(dǎo)致肺組織回縮力與順應(yīng)性下降，肺功能減弱，有利于感染的發(fā)生。更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，COPD的嚴(yán)重程度與術(shù)后2年生存呈負(fù)相關(guān)。對于糖尿病患者較高的糖化血紅蛋白一方面引起低氧血癥，減少肺內(nèi)氣體交換，阻礙手術(shù)引起的組織損傷修復(fù)；另一方面為微生物的增殖提供養(yǎng)料，均會促進感染。

術(shù)前血清低白蛋白被提示與術(shù)后并發(fā)肺部感染呈高度正相關(guān)。食管癌患者常因飲食受限體重下降，加之惡病質(zhì)損耗，存在不同程度的低蛋白血癥和營養(yǎng)不良。手術(shù)加劇了機體代謝，機體免疫功能進一步降低，感染發(fā)生發(fā)展概率增高。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)是以患者營養(yǎng)狀態(tài)評價手術(shù)危險程度的數(shù)值。臨床統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，高PNI水平術(shù)后并發(fā)吻合口瘺、肺部感染率顯著下降[3]。這也與營養(yǎng)不良狀態(tài)是感染風(fēng)險增大的危險因素的觀點相吻合。

體重指數(shù)(BMI)亦是發(fā)生肺部感染的潛在因素。BMI反映人體肥胖程度和健康狀態(tài)，其值越高，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險越大。多項研究報道，BMI≥40 kg/m2和BMI<20 kg/m2皆為并發(fā)肺部感染的危險因素[4-5]。因此，對于BMI不在正常范圍內(nèi)的患者，圍手術(shù)期都應(yīng)警惕肺部感染的發(fā)生。

既往研究顯示，術(shù)前肺功能低下與術(shù)后肺部感染相關(guān)。肺功能體現(xiàn)機體換氣功能，與患者呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病、吸煙史等聯(lián)系密切。術(shù)前肺功能越低，術(shù)后感染可能性越大，并且感染后的肺功能顯著減弱，提示感染對肺功能的損害。但在另一些研究中，術(shù)前肺功能在單因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與各研究中的樣本量大小、個體差異等因素有關(guān)。

1.2術(shù)中因素

1.2.1微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要 傳統(tǒng)的食管癌開胸手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥高達20%～30%，腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)將術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降為1.2%～8.6%。諸多實踐證明，腔鏡手術(shù)的手術(shù)耗時普遍長于傳統(tǒng)手術(shù)組，但出血量、住院時間均明顯減少，且術(shù)后肺部感染率低，腔鏡手術(shù)在改善患者術(shù)后短期生存狀態(tài)上起到良好效用[6-7]。目前，食管癌腔鏡手術(shù)術(shù)式較多，以胸腹腔鏡聯(lián)合經(jīng)腹胸二切口胸內(nèi)吻合術(shù)(Ivor-Lewis術(shù)) 和胸腹腔鏡聯(lián)合經(jīng)頸胸腹三切口頸部吻合術(shù)(McKeown術(shù)) 2種術(shù)式為主。多項研究結(jié)果顯示，兩者臨床療效相當(dāng)，在術(shù)中失血量、拔管時間、術(shù)后住院時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但Ivor-Lewis術(shù)式的肺部并發(fā)癥、吻合口瘺、吻合口狹窄及喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率更低[8-9]。相對于開胸，胸部腔鏡明顯減輕對呼吸肌和肺的損傷，削弱了對呼吸生理的影響，在減少肺部并發(fā)癥方面的成效得到公認(rèn)。賀魁勇等[7]研究發(fā)現(xiàn)，胸腹腔鏡聯(lián)合組的肺部感染率顯著低于胸腔鏡+開腹組，也驗證了腹腔鏡對于減少感染的必要性。

1.2.2引流方式的改進也和感染發(fā)生密切相關(guān) 研究表明，術(shù)中放置縱隔引流管不僅降低了吻合口瘺發(fā)生率，還能有效預(yù)防包括心律失常和肺部感染的心肺并發(fā)癥[10-11]。縱隔引流管的作用體現(xiàn)在促進術(shù)后胃排空，減少反流性食管炎的出現(xiàn)；引流液體及胸膜頂?shù)臍埩魵怏w，緩解胸腔內(nèi)壓力、減輕心臟負(fù)荷的同時，也減少了對心臟迷走神經(jīng)的刺激，避免出現(xiàn)心律失常；此外亦可幫助緩解肺水腫，改善肺的順應(yīng)性，減少心肺并發(fā)癥。

1.2.3手術(shù)時長與感染率的相關(guān)性 手術(shù)時間越長，麻醉插管損傷呼吸道的時間也越長，刺激呼吸道分泌黏液，并且增強了對肺的刺激作用，提高了感染風(fēng)險。

1.2.4麻醉方式的選擇亦能影響感染發(fā)生率 目前，臨床上主要應(yīng)用的有雙腔插管單肺通氣技術(shù)和單腔插管雙肺通氣技術(shù)。單腔插管技術(shù)的應(yīng)用居多，國外文獻報道，其可能與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移等遠期預(yù)后相關(guān)[12]。而在樊孟濤等[13]的臨床研究中，患者的3年生存率并無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，該爭議點還需進一步的研討。但對比雙腔插管單肺通氣技術(shù)，單腔插管雙肺通氣技術(shù)更有利于手術(shù)視野和清掃淋巴結(jié)，且術(shù)后肺部感染率更低。

術(shù)中出血量是否為術(shù)后肺部感染的影響因素尚存在爭議。在張志強等[14]的研究中，術(shù)中失血量大于200 mL不是影響食管癌術(shù)后并發(fā)肺部感染的獨立風(fēng)險因素；而蔡波等[15]報道，術(shù)中出血量大于800 mL與術(shù)后并發(fā)肺部感染密切相關(guān)。這可能與術(shù)中突發(fā)情況、術(shù)式選擇等因素有關(guān)。術(shù)中失血量過多造成白蛋白及免疫因子丟失，機體免疫力相應(yīng)減弱，進而引起感染。

1.3術(shù)后因素 切口疼痛是患者術(shù)后并發(fā)肺部感染的危險因素之一。切口疼痛使患者怯于咳嗽排痰，呼吸淺、快，不利于呼吸功能的恢復(fù)。對術(shù)后患者行有效的鎮(zhèn)痛干預(yù)措施能有效降低肺部感染并發(fā)癥的風(fēng)險。作為臨床常用的2種術(shù)后鎮(zhèn)痛措施，自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)較靜脈自控止痛(PCIA)免疫抑制現(xiàn)象較輕，安全性更高，且效果更為確切，肺部感染發(fā)生率更低[16-17]。

文方等[18]在對術(shù)后肺部感染的病原菌及耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌、革蘭陰性菌中的銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌為主要致病菌，藥敏試驗則提示對革蘭陽性菌對青霉素和苯唑西林、革蘭陰性菌對哌拉西林的耐藥性較高。劉華之等[19]的研究結(jié)果也顯示相似的菌群分布，但革蘭陽性菌對青霉素、哌拉西林、紅霉素的耐藥性達到100%，革蘭陰性菌對氨芐西林和哌拉西林的耐藥性較高。因此，臨床治療中應(yīng)對這些致病菌和藥物予以重視。

2 胃癌術(shù)后并發(fā)肺部感染

2.1術(shù)前因素 高齡、吸煙、合并糖尿病、營養(yǎng)狀況差等因素是公認(rèn)的感染相關(guān)影響因素。綜上所述，這些因素導(dǎo)致機體免疫功能低下、抵抗力不足，是術(shù)后出現(xiàn)肺部感染的“溫床”。

新輔助化療作為當(dāng)前進展期胃癌的重要治療方式，具有消除微小轉(zhuǎn)移灶、縮小原發(fā)病灶、增加手術(shù)切除機會等優(yōu)勢。多項研究提出，新輔助化療對患者3年生存率、5年生存率、無復(fù)發(fā)生存率的遠期預(yù)后影響無差異，但其與術(shù)后并發(fā)癥是否有關(guān)仍缺少深入研究[ 20-21]。盡管有研究顯示，新輔助化療可能增加包括切口感染等感染性并發(fā)癥，但更多數(shù)據(jù)表明，新輔助化療并非術(shù)后并發(fā)癥的危險因素[22-23]。在最近的一項新輔助化療后術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)研究中，患者術(shù)后并發(fā)肺部感染率為4.44%(4/90)，并未顯示出其誘發(fā)肺部感染的傾向[24]。

2.2術(shù)中因素 數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)時長、術(shù)后引流管放置時間是胃癌患者術(shù)后肺部感染的獨立影響因素。手術(shù)時間越長(>3.5 h)，機體受損程度越重，恢復(fù)越困難，尤其對于行開腹手術(shù)的患者來說，腹腔暴露感染風(fēng)險更高。引流管放置時間越長(>5 d)，因日常護理或患方處理不當(dāng)造成感染概率越高。另外，胃癌根治術(shù)多需切除賁門，缺失賁門括約肌后，胃內(nèi)容物反流不受抑制，也會誘發(fā)感染。

手術(shù)方式的選擇也是影響因素。目前，胃癌的手術(shù)方式包括開腹根治術(shù)、腹腔鏡下根治術(shù)、機器人輔助根治術(shù)。國內(nèi)一項多中心研究顯示，在加速康復(fù)外科模式下，相對于開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)縮短了患者術(shù)后恢復(fù)時間和住院時長，但在并發(fā)癥方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[25]。國外多項研究則報道了機器人輔助胃癌根治術(shù)的療效與前景，較已然成熟的腹腔鏡技術(shù)，機器人輔助的胃癌根治術(shù)雖然耗時更長，但出血更少，在術(shù)后并發(fā)癥、5年生存率方面也無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[26-27]。機器人輔助下手術(shù)仍有很多亟待解決的問題，前景依然廣闊。

2.3術(shù)后因素 術(shù)后的抗生素使用是一大難題。有研究顯示，術(shù)后常規(guī)使用抗生素確能降低總體肺部感染率，但針對何種菌群用藥仍然困擾醫(yī)師。張東生等[28]的研究分析了并發(fā)肺部感染的多重耐藥菌，以肺炎克雷伯菌(30%)、銅綠假單胞菌(20%)和大腸埃希菌(14.29%)為主，為重點防治菌群提供了指導(dǎo)。這與食管癌術(shù)后肺部感染有所區(qū)別，需要臨床工作者應(yīng)用合適的抗感染藥物。

圍手術(shù)期的營養(yǎng)方式也與患者預(yù)后相關(guān)。一項薈萃分析顯示，上消化道術(shù)后早期經(jīng)口喂食并不會增加并發(fā)癥、遠期預(yù)后不良及死亡的風(fēng)險[29]。腸內(nèi)營養(yǎng)因缺少足夠安全性及患者耐受性方面的科學(xué)依據(jù)尚未廣泛開展。汪新有等[30]報道，在給予胃癌術(shù)后患者早期鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)的研究中，早期鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)組與早期接受腸外營養(yǎng)組在術(shù)后并發(fā)癥方面和6個月的隨訪表現(xiàn)無明顯差異，且腸內(nèi)營養(yǎng)組術(shù)后留置引流管時間和住院時間更短，提示早期腸內(nèi)營養(yǎng)再逐漸過渡到完全口服更能使患者獲利。該研究局限于樣本量較少，還需進一步驗證研究。

3 小 結(jié)

高齡、吸煙、合并COPD、糖尿病史等體現(xiàn)了患者術(shù)前較差的營養(yǎng)健康狀況，手術(shù)方式、麻醉方式、引流管放置、手術(shù)時長則成為術(shù)中的復(fù)雜因素，抗生素使用、營養(yǎng)供給、鎮(zhèn)痛等術(shù)后管理方法也還需健全，這些因素都導(dǎo)致了并發(fā)肺部感染的風(fēng)險增大。目前，多項生物學(xué)指標(biāo)已被應(yīng)用于食管癌根治術(shù)后肺部感染的診斷，包括白細胞介素35(IL-35)、CD4+/CD8+比值、高遷移率族蛋白-1(HMGB1)、降鈣素原(PCT)、髓樣細胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)等。研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染患者的血清 IL-35 、CD4+/CD8+水平與感染嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，HMGB1、PCT、sTREM-1水平則與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31-32]。這些指標(biāo)被用以評估術(shù)后肺部感染的發(fā)生發(fā)展情況，有利于醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)病情、制定治療方案、改善預(yù)后。綜上所述，高齡、吸煙、合并COPD、糖尿病、營養(yǎng)狀況差、麻醉方式、手術(shù)方式、手術(shù)時長、引流管放置、術(shù)后疼痛等作為上消化道腫瘤術(shù)后并發(fā)肺部感染的危險因素，應(yīng)在圍手術(shù)期被臨床醫(yī)師予以重視，并給予相應(yīng)的干預(yù)措施。