銀杏葉提取物對(duì)精神分裂癥患者陰性癥狀 認(rèn)知功能及IL-1β IL-6的影響

朱程 惠李 劉家洪 相福芹 黃奇

精神分裂癥是一種重性精神疾病，臨床癥狀主要涉及陽性癥狀，陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，嚴(yán)重者最終出現(xiàn)衰退或精神殘疾。其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，炎癥可能在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，因全身炎癥導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子與神經(jīng)元上的受體結(jié)合，導(dǎo)致情緒、認(rèn)知和行為的改變，有證據(jù)表明，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用［1-3］。銀杏葉提取物（EGb）是從銀杏葉中提取的一種化學(xué)成分比較復(fù)雜且具有獨(dú)特藥理活性的混合物，藥用有效成分主要有黃酮類、萜類和有機(jī)酸類等。1965年，德國科學(xué)家W.Sehwabe首先發(fā)現(xiàn)應(yīng)用EGb可以治療心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，且毒副作用小［4］。有關(guān)EGb治療改善精神分裂癥患者陰性癥狀、認(rèn)知功能及可能作用途徑的研究較少，本研究擬以此為切入點(diǎn)研究其對(duì)精神分裂癥的改善作用，并進(jìn)一步探討是否與炎癥因子水平變化有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神分裂癥患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥［5］；②首發(fā)患者或入組前2個(gè)月未服抗精神病藥物；③年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病其他精神疾病；②患有腦外傷等軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③有酗酒或藥物濫用史；④入組前1個(gè)月內(nèi)有輸血史；⑤入組前3個(gè)月內(nèi)使用過電休克治療（ECT）治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對(duì)照組，各60例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。本項(xiàng)目經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 患者入院后使用阿立哌唑片（安律凡，浙江大冢制藥有限公司），起始劑量為10 mg/d，在2周內(nèi)逐步加至穩(wěn)定劑量10～30 mg/d，療程6周。觀察組加用銀杏葉提取物（天保寧，浙江康恩貝制藥股份有限公司），1片/次，3次/d；對(duì)照組僅使用阿立哌唑片治療。如有睡眠障礙，錐體外系副反應(yīng)，酌情使用苯二氮 或苯海索等對(duì)癥藥物。治療前和治療6周后分別于清晨抽取空腹肘靜脈血，置于10% EDTA采血管中，輕搖混勻然后將血樣轉(zhuǎn)移至含抑蛋白酶肽的離心管中，在4℃下3000 r/min離心10 min，分離上層血清并置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆茫捎妹嘎?lián)免疫法檢測血清IL-1β、IL-6水平。

1.3 觀察指標(biāo) 采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定患者的精神癥狀及嚴(yán)重程度，治療前及治療6周末分別由1名高年資精神科醫(yī)師完成；采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（RBANS）評(píng)定精神分裂癥患者認(rèn)知功能水平，治療前及治療6周末分別由2名高年資心理測量室專業(yè)人員完成。采用治療后PANSS總分及各因子分，RBANS總分及各因子分減去治療前的RBANS總分及各因子分，得到的差值衡量治療過程中精神癥狀、認(rèn)知功能的改善情況，采用治療后外周血炎癥因子含量減去治療前含量，得到的差值衡量炎癥因子的改變情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。精神癥狀、認(rèn)知功能和炎癥因子的相關(guān)性采用pearson相關(guān)分析和逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者精神癥狀、認(rèn)知功能和炎癥因子變化比較 見表2、3。

表2 兩組患者PANSS、IL-1β和IL-6改變量比較（x±s）

表3 兩組患者認(rèn)知功能改變量比較（x±s）

2.2 EGb治療前后精神癥狀、認(rèn)知功能和炎癥因子變化比較 見表4、5。

表4 觀察組治療前后PANSS、IL-1β和IL-6比較（x±s）

表5 觀察組治療前后認(rèn)知功能的比較（x±s）

2.3 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)和認(rèn)知功能差值的相關(guān)分析 治療前后觀察組IL-1β差值和IL-6差值與PANSS總分差值呈正相關(guān)，與RBANS總分差值及即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意功能、延時(shí)記憶因子差值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見表6。

表6 EGb治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)和認(rèn)知功能差值的相關(guān)分析（n=60）

2.4 EGb治療前后觀察組炎癥因子指標(biāo)對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知功能差值影響的線性回歸分析 見表7。

表7 （續(xù)）

表7 炎癥因子指標(biāo)差值對(duì)精神癥狀、認(rèn)知功能差值影響的回歸分析

3 討論

精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，已有關(guān)于免疫炎癥在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用認(rèn)為，精神分裂癥是一種免疫或神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，首發(fā)未經(jīng)藥物治療的精神分裂癥患者血清中有多種炎性因子水平升高［6］。IL-1β可參與水腫、組織破壞等多種病理損傷的過程，同時(shí)其水平升高可加重患者的精神癥狀；IL-6可強(qiáng)化5-羥色胺與多巴胺的活性，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，IL-6水平可能與精神分裂癥起病具有相關(guān)性［7］。鄒展平等［8］研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者血清IL-6，TNF-α水平明顯升高，經(jīng)治療水平顯著降低，認(rèn)為這兩種炎癥因子在一定程度上可以作為評(píng)估患者預(yù)后的潛在性生物學(xué)指標(biāo)。

EGb中的銀杏內(nèi)酯可改善腦細(xì)胞損傷，抑制IL-1β、IL-6表達(dá)［9-10］，從而抑制炎癥反應(yīng)。本資料結(jié)果顯示，觀察組IL-1β差值、IL-6差值、PANSS總分及陰性癥狀分差值低于對(duì)照組，RBANS總分及各因子分差值高于對(duì)照組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)觀察組治療過程中精神分裂癥患者IL-1β、IL-6含量低于治療前，PANSS及各因子分、RBANS總分以及各因子分高于治療前，表明，EGb可減輕精神分裂癥患者體內(nèi)的炎癥水平，同時(shí)改善患者的精神癥狀及認(rèn)知功能。唐偉等［12］研究EGb對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能的作用，結(jié)果顯示觀察組患者PANSS和RBANS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，與本研究結(jié)果基本一致，但本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)EGb對(duì)陽性癥狀及一般病理癥狀有明顯作用。另有研究［13-15］分別利用不同評(píng)估工具研究銀杏葉提取物對(duì)精神分裂癥患者陰性癥狀、社會(huì)功能、認(rèn)知功能的作用，也與本研究基本一致。

EGb治療后精神分裂癥患者體內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6變化與PANSS總分變化呈正相關(guān)，與RBANS總分及各因子分的變化呈負(fù)相關(guān)，回歸分析結(jié)果顯示IL-1β的變化可部分解釋精神分裂癥患者PANSS總分的改善，IL-6可以部分解釋精神分裂癥患者PANSS總分、認(rèn)知功能總分及各因子分的改善。一項(xiàng)meta分析中相關(guān)性分析結(jié)果支持IL-6變化在精神分裂癥病情改善中的作用，然而未發(fā)現(xiàn)IL-1β變化具有顯著相關(guān)性［16］。精神分裂癥患者炎癥因子IL-1β、IL-6水平變化可能取決于藥物治療后代謝的變化，由于本研究未涉及相關(guān)指標(biāo)的觀察，故有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，EGb治療過程中精神分裂癥患者體內(nèi)IL-1β，IL-6含量降低，同時(shí)患者的陰性癥狀、認(rèn)知功能明顯改善。EGb可能是通過減輕精神分裂癥患者的免疫炎癥反應(yīng)來改善其認(rèn)知功能的損害。