基于SEER數據庫構建肺癌骨轉移預測模型

沈岳傳 何慧 張永奎*

肺癌在全球范圍內是常見腫瘤之一，發病率和病死率均位于前列［1-2］。近年來隨著診治技術的提升，肺癌患者病死率下降，生存期相對延長，隨之肺癌遠處轉移發生率相應增加［3］。據報道，肺癌骨轉移患者中位生存期僅為6～10個月［4］。目前有關肺癌骨轉移患者相關臨床特征及預后的研究還較少［5］。SEER數據庫為臨床研究提供了良好的數據支持［6-7］。而Nomogram圖因其直觀方便的特點已被廣泛應用到乳腺癌、前列腺癌等各種醫學研究中［8］。本研究提取SEER數據庫中肺癌骨轉移患者資料，對影響肺癌骨轉移預后的相關臨床病理因素進行探討，建立肺癌骨轉移Nomogram預測模型，并對此模型進行驗證，為肺癌骨轉移患者的臨床治療提供一定理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從美國醫療保險監督、流行病學和最終結果（SEER）數據庫中收集2010年1月至2015年12月肺癌患者相關資料，納入標準：（1）患者年滿18周歲；（2）病理診斷為單原發性肺癌，而非多原發性；（3）有明確的病理診斷；（4）有完整的隨訪信息。排除標準：（1）多原發癌；（2）患者的相關信息存在缺失。

1.2 方法 納入的變量包括年齡、性別、種族、婚姻狀況、腫瘤原發部位、病理類型、組織學等級、手術情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期。（1）年齡分為四組：≤60歲、61～70歲、71～80歲、＞80歲；（2）性別分為男性和女性；（3）種族包括白人、黑人、其他（包括黃種人、棕色人等）三組；（4）婚姻分為已婚和未婚；（5）原發部位分為右上肺、右中肺、右下肺、左上肺、左下肺；（6）病理類型分為腺癌、鱗癌、小細胞癌、其他（包括腺鱗癌、大細胞癌等）；（7）組織學等級分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級四組；（8）根據有無手術分為手術組和未手術組；（9）根據放療情況分為放療組和未放療組；（10）根據化療情況分為化療組和未化療組；（11）T分期分成T1、T2、T3、T4、Tx 5組；（12）N分期分成N0、N1、N2、N3、NX，其中T分期和N分期標準參考美國癌癥聯合委員會（AJCC）第7版TNM分期；（13）按轉移部位分為：①無器官轉移或單獨骨轉移，②合并腦轉移，③合并肝轉移，④合并肺轉移，⑤多發轉移。

1.3 統計學方法 從SEER數據庫中共提取74,466例患者信息，采用R軟件（3.6.2版本）中隨機抽樣函數按7：3比例分成建模組和驗證組，其中建模組52,128例，驗證組22338例。兩組比較采用卡方檢驗。建模組中的變量包括年齡、性別、種族、婚姻、腫瘤原發部位、病理類型、組織學等級、手術情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期等單因素分析采用卡方檢驗，并利用Lasso回歸分析篩選影響肺癌骨轉移的因素，將有統計學意義變量引入多因素Logistic回歸分析中，得到獨立預后因素，以此為基礎構建列線圖生存預測模型，采用C指數和接受者操作特性曲線（ROC）對該模型進行評價并繪制校正曲線。使用驗證組中病例對該模型進行外部驗證，將驗證組數據進行1000次重采樣繪制校正曲線并計算C指數。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組和驗證組臨床病理因素比較 見表1。

表1 建模組和驗證組患者變量單因素比較［n（%）］

表1 （續）

2.2 單因素分析 影響肺癌骨轉移的變量有12個，分別為年齡、性別、種族、婚姻狀況、病理類型、組織學等級、手術情況、放療情況、化療情況、T分期、N分期、轉移情況（P＜0.05）。見表2。

表2 肺癌骨轉移影響因素單因素分析（建模組）

2.3 Lasso回歸分析 對建模組中影響肺癌骨轉移的各變量進行lasso回歸分析，剔除了種族這個變量，共篩選出12個變量，為年齡、性別、婚姻狀況、腫瘤原發部位，病理類型、組織學等級、手術情況、放療情況、化療情況、T分期和N分期、轉移情況。見圖1、2。

圖1 Lasso回歸系數變化圖

圖2 Lasso回歸CV變化情況

2.4 多因素分析 由于單因素方差分析結果和lasso回歸分析結果存在差異，結合專業知識判斷，將所有研究變量納入多因素Logistic回歸分析中，結果顯示，年齡增加、性別為女、行手術治療為肺癌骨轉移發生的保護因素；另外在病理類型方面，腺癌比鱗癌、小細胞肺癌或其他類型肺癌發生肺癌骨轉移風險低（P＜0.05）。已婚，組織分級增高、T分期增高、N分期增高，合并轉移器官增多，發生肺癌骨轉移風險增高（P＜0.05）。見表3。

表3 肺癌骨轉移影響變量多因素分析

表3 （續）

2.5 Nomogram圖構建 根據單因素分析和多因素Logistic結果，結合專業知識判斷，Nomogram 圖構建中共納入11個變量（年齡、性別、婚姻狀況、病理類型、組織學等級、手術情況、放療情況、T分期、N分期、轉移情況），見圖3。根據每個變量的不同分類垂直投射到向上的小標尺（Points）得到每一項的分值，分值越高，肺癌骨轉移發生風險越高，將每一項的分值相加得到總分，從總標尺（Total Points）垂直投射到下方的風險欄（Risk）即得到肺癌骨轉移發生概率。

圖3 預測肺癌骨轉移Nomogram圖

2.6 Nomogram圖驗證 對構建的Nomogram圖進行內部驗證和外部驗證，建模組一致性指數（C-index）為0.835（95%CI：0.831～0.839），驗證組的 C 指數為 0.836（95%CI：0.829～0.843），表明該模型具有良好的預測功能。建模組和驗證組的校正圖曲線均靠近理想的45°虛線，建模組ROC曲線AUC為0.819，驗證組AUC為0.820，表明該模型預測能力較好。見圖4、5。

圖4 建模組和驗證組校正曲線圖

圖5 建模組和驗證組ROC曲線圖

3 討論

肺癌是全球最常見腫瘤，不僅發病率和病死率高，腫瘤遠處轉移也常見［5，10］。骨骼是肺癌常見轉移部位之一，據報道，約15%～40%的肺癌會出現骨轉移［11］。良好的預測模型可提高肺癌骨轉移患者早期發現率，有助于臨床醫師做出針對性治療，從而改善其預后。可能是由于單中心肺癌骨轉移患者病例較少，目前尚無較為完善的可預測肺癌骨轉移的評分系統。

本研究中年齡為發生肺癌骨轉移的保護因素，即隨著年齡增長，肺癌骨轉移發生率降低，這與SILVA等［12］研究結果一致，其對非小細胞肺癌中骨轉移進行臨床病理特征分析發現，年齡增加1歲，非小細胞肺癌骨轉移發生率即下降3%。這可能是由于年輕的肺癌患者預后較好，增加肺癌發展為骨轉移的風險。另外，肺癌轉移除血液轉移途徑外還有一條重要途徑即淋巴結轉移途徑，而有報道認為，隨著年齡增長人類的癌癥免疫監視體系功能會逐漸減弱，淋巴結也隨之退化，且淋巴回流減少，從而減少肺癌轉移至骨的風險［13］。

近年來，男性肺癌發病率有下降趨勢，女性肺癌發病率卻有增加趨勢，這可能與近年來女性吸煙人數增加相關［14］。性別對肺癌骨轉移的影響已有研究［11］，多數認為性別對肺癌骨轉移發生的影響差異無統計學意義。但本研究結果顯示，男性比女性更易發生肺癌骨轉移，這可能與男性更易發生淋巴結轉移有關，引起肺癌骨轉移中性別差異的具體病理生理機制尚需進一步研究。

據多項研究結果顯示，婚姻是較多癌癥發生的保護性因素［15］，同時與未婚人士相比，已婚人士的生存期較長，這可能是良好的家庭關系以及家人的照顧對患者產生積極正面的影響，良好的心理狀態及經濟支持使患者生存期相對延長。在本研究中，婚姻為肺癌骨轉移發生的危險因素，可能是已婚組相對生存期較長，增加腫瘤發生遠處轉移的概率。

目前有多篇文獻報道認為肺癌骨轉移與其原發部位腫瘤的病理類型有關，其中肺腺癌更易發生骨轉移［16］。本研究中也發現與鱗癌比，腺癌和小細胞肺癌更易發生骨轉移。這可能是由于腺癌侵襲性較強，且腫塊多位于肺邊緣區，易直接侵犯脊柱或肋骨。也有可能骨組織中血運豐富，而肺腺癌腫瘤細胞易通過血行轉移途徑轉移至骨組織。腫瘤細胞一到達骨髓的微環境中，便可分泌特殊細胞因子，增加RANK配體的表達等，加速破骨形成，其具體的病理分子機制需進一步研究［17］。對于組織學分級，一般認為高分化腫瘤發生腫瘤遠處轉移概率低，腫瘤細胞隨著分化程度的降低而侵襲性增強，本研究結果與以往研究一致，但當組織學分級為Ⅳ級最低分化時，肺癌骨轉移率并非最高，這可能是因當腫瘤分化太低時，腫瘤惡性程度高，患者生存周期短，來不及發展為遠處轉移。

目前較少有研究能直接證明行手術治療可預防骨轉移發生，但本研究發現行手術治療是肺癌骨轉移的保護因素，且在Nomogram圖中行手術治療這一項所占分值較高，即行手術組中肺癌骨轉移發生概率較低，但這也有可能是由于在肺癌確診有轉移時即失去手術價值，因此非手術組中肺癌骨轉移率高。本研究中放療治療反而為肺癌骨轉移發生的風險因素，這可能是由于患者在確診有轉移時即行放療治療，行放療組中肺癌骨轉移發生率較高。而化療對肺癌骨轉移的影響無統計學意義。

關于TNM分期，T分期主要反映腫瘤原發灶的體積大小，周圍浸潤情況，N分期指淋巴結浸潤情況，是腫瘤進展程度的重要指標之一，也是評估放化療效果的重要指標。多篇研究指出，TNM分期是影響腫瘤預后的重要因素［7］，另外T分期和N分期越高，肺癌發生骨轉移概率隨之升高，本研究結果與此類似，T分期和N分期是肺癌骨轉移模型構建的重要影響因素。對于腫瘤大于5cm，發現有淋巴結轉移的肺癌患者，臨床醫師要提高警惕，注意其發生骨轉移的可能，及時進行針對性治療。關于多發轉移情況，本研究結果顯示，合并其他器官轉移是肺癌骨轉移發生的危險因素，其中合并肝轉移發生骨轉移風險最高，甚至高于合并多發器官轉移組，但這其中的原因尚不清楚，需進一步深入研究。