復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇用于稽留流產的臨床研究

李娜

（遼寧省錦州市太和區醫院婦產科，遼寧 錦州 121000）

稽留流產屬一類特殊自然流產，特征在于宮腔內稽留已死亡胚胎[1]。此類疾病并不少見，據報道[2]，育齡期婦女發病率可達15%～20%。而隨死亡胚胎于產婦機體長時間稽留，胚胎組織機化，可導致宮腔粘連等并發癥，更為甚者還可出現凝血功能異常引發子宮大出血、血管內彌漫凝血等嚴重后果[3]。對此，及時對稽留妊娠組織進行處理具有重要意義。而目前臨床以藥物流產及清宮術應用較多，而于妊娠早、中期發現稽留流產時，運用藥物流產使妊娠組織物完全排出可避免使用清宮術，且米非司酮、米索前列醇序貫治療已應用近20 余年，效果確切。相關研究證實[4]，30 mg 米非司酮混合5 mg雙炔失碳酯的復方米非司酮聯合米索前列醇治療效果更佳，但與理想療效仍有一定差距。基于此，本研究主要探討復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇治療稽留流產的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院于2016 年1 月—2021 年1 月收治的160 例稽留流產孕婦開展研究，循隨機數字表法設對照組及觀察組，每組80 例。納入標準：①符合《早期妊娠稽留流產治療專家共識》中相關標準[5]；②年齡22～36 歲，孕周6～16 周；③無藥物過敏史；排除標準：①伴發感染性疾??；②合并盆腔炎、陰道炎；③肝腎功能不全；④凝血功能障礙。對照組：年齡22～35 歲，平均年齡（27.61±3.02）歲；孕周7～15 周，平均孕周（9.87±1.65）周；孕婦類型：初產婦53 例、經產婦27 例。觀察組：年齡：22～36 歲，平均年齡（27.79±2.98）歲；孕周7～14 周，平均孕周（9.93±1.62）周；孕婦類型：初產婦51 例、經產婦29 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經醫院倫理委員會審核執行，招募對象及家屬均知情同意。

1.2 治療方法

對照組給予復方米非司酮和米索前列醇治療：復方米非司酮片（湖北葛店人福藥業有限公司，國藥準字H20040365，規格：每片含30 mg 米非司酮及5 mg 雙炔失碳酯）口服，bid，連續服用2 d 后，次日給予米索前列醇（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H20000668）口服，0.6 mg。觀察組給予復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇治療：戊酸雌二醇（Delpharm Lille S.A.S，批準文號H20160679）口服，4 mg，q8 h，連續服用2 d；同一時點給予復方米非司酮口服，次日行米索前列醇口服，劑量、服用頻次同對照組。藥物服用后禁食2 h，并觀察2～6 h 藥物流產情況，若妊娠組織物完全排出，可避免清宮術，反之，需行清宮術。叮囑術后10～12 d 復查，若仍見妊娠組織物殘留，需行二次清宮術。

1.3 觀察指標

比較兩組臨床效果、藥物流產出血情況及并發癥發生率。①臨床效果：以妊娠組織物完全排出率、清宮術時間、術中出血量及二次清宮率綜合評估；②藥物流產出血情況：記錄米索前列醇服用后6 h 陰道出血量；③并發癥：包括人工流產綜合征（惡心嘔吐、氣短、胸悶、心律失常等系列不適癥狀）及術后宮頸粘連。

1.4 統計學處理

數據運用SPSS 22.0 軟件作處理分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果及藥物流產出血情況比較

觀察組妊娠組織物完全排出率高于對照組、二次清宮率低于對照組，且清宮術時間、術中出血量及6 h 陰道出血量均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床效果及藥物流產出血情況比較[n（%），±s]

表1 兩組臨床效果及藥物流產出血情況比較[n（%），±s]

組別例數妊娠組織物完全排出率清宮術時間（min）術中出血量（ml）二次清宮率6 h 陰道出血量（ml）對照組8064（80.00）8.97±2.1878.30±22.146（7.50）98.15±25.03觀察組8075（93.75）6.21±1.5454.16±16.12080.12±17.06 t/χ2 值6.6329.2494.3354.3295.324 P 值0.0100.0000.0000.0370.000

2.2 兩組并發癥發生率比較

兩組術后宮頸粘連發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組人工流產綜合征發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組并發癥發生率比較[n（%）]

3 討論

目前，稽留流產處理方案以清宮術及藥物流產為主，且隨藥物流產技術不斷成熟，已不再局限于7 周內終止妊娠，于8～16 周稽留流產孕婦均可適用[6]。但由于妊娠組織物于宮腔長期稽留，因組織機化及子宮壁粘連，不利于完全排出，且可導致陰道持續流血，由此，尋求有效方案保證妊娠組織物排出效果，減少藥物流產陰道出血，并降低相關并發癥發生具有重要意義。

3.1 聯合戊酸雌二醇對稽留流產孕婦臨床效果的影響

本研究結果顯示，觀察組妊娠組織物完全排出率高于對照組、二次清宮率低于對照組，且清宮術時間均低于對照組（P＜0.05），提示稽留流產孕婦應用復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇可提升臨床效果，原因在于復方米非司酮成分含有米非司酮及雙炔失碳酯，作為抗孕酮藥物的米非司酮，可與孕酮受體特異性結合發揮孕酮活性抑制效果，蛻膜、絨毛變性、壞死加快，進一步促進宮壁分離，且可誘導子宮內膜合成內源性前列腺素，宮頸膠原纖維分解，宮頸軟化、擴張，雙炔失碳酯可溶解黃體使孕酮水平降低，并對子宮內膜腺體及基質細胞結構產生抑制，亦可加速蛻膜、滋養層壞死，兩種成分發揮協同作用，故有利于妊娠組織物排出。而屬前列腺素E 類似物的米索前列醇，可使子宮及胃腸平滑肌興奮增強子宮自發收縮功能，且通過宮頸纖維軟化，膠原纖維講解，可起到宮頸軟化效果，有利于妊娠組織物剝脫排出。而于一定雌激素作用下，米索前列醇藥效可更好發揮，戊酸雌二醇便屬一類雌激素藥物，經口服肝臟代謝可生成17β-雌二醇，可發揮與機體雌激素同樣的作用。由于稽留流產病理生理表現為低雌激素狀態，通過適時補充外源性雌激素，可增強子宮對縮宮素、前列腺素等敏感性，可與復方米非司酮及米索前列醇發揮協同作用，進一步促進宮頸軟化，由此提高妊娠組織物完全排出率，降低清宮手術難度，縮短手術時間，降低術中出血情況。但因本研究納入對象為孕周≤16周稽留流產孕婦，因產婦異質性因素影響，且藥物聯合過程中用量標準尚未統一，故本研究與理想臨床療效仍有一定差距，而這有賴于稽留流產孕婦科學評估及藥物劑量使用規范確立。

3.2 聯合戊酸雌二醇對稽留流產孕婦藥物流產出血的影響

鄭亞紅[7]研究表明，米非司酮和米索前列醇藥物流產后，絨毛及滋養細胞殘留、蛻膜組織復活或殘留以及子宮內膜修復功能受損均可導致藥物流產出血量增加。本研究結果顯示，觀察組術中出血量及6 h 陰道出血量均低于對照組（P＜0.05），表明戊酸雌二醇還可降低藥物服用后6 h 陰道出血量，究其原因可能與戊酸雌二醇可補充稽留流產孕婦機體雌激素不足，提高雌孕激素受體表達，促進子宮內膜修復，由此藥物流產出血量減少，與韋成厚等[8]結果結論一致，該研究中藥物流產出血量降低至（82.90±16.11） ml。但本研究藥物流產出血量明顯更低，比對該研究納入對象、方法及指標檢測時間發現，本研究納入對象（孕周6～16 周）、指標監測時間（藥物服用后6 h）等與該研究（孕周9～16 周）、指標監測時間（藥物服用后6 h）相一致，但韋成厚等治療方法是先行戊酸雌二醇口服3 d，于2～3 d 加服復方米非司酮，于第4 d 口服米索前列醇，與本研究方法于1～2 d 服用戊酸雌二醇及復方米非司酮，于第3 d 口服米索前列醇有所差異，而這可能是主要原因所在。

3.3 聯合戊酸雌二醇對稽留流產孕婦并發癥的影響

由于死亡胚胎組織存在不同程度機化，易與子宮壁緊密粘連，難以剝離，可增加術后宮頸粘連及人工流產綜合征等并發癥風險，且復方米非司酮和米索前列醇存在一定毒副作用，可伴有腹痛、嘔吐、惡心等不適癥狀，亦可能導致人工流產綜合征的發生。本研究結果顯示，兩組術后宮頸粘連發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組人工流產綜合征發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇人工流產綜合征發生率減低。因戊酸雌二醇獨特微粒化及酯化作用，經口服后溶解迅速，藥物代謝良好，且發揮協同效果有助于復方米非司酮和米索前列醇藥效發揮，從而降低了稽留流產孕婦人工流產綜合征的發生。

綜上所述，稽留流產應用復方米非司酮和米索前列醇聯合戊酸雌二醇具有確切療效，藥物流產出血情況改善，且降低了并發癥發生率。