連續性血液透析濾過聯合托拉塞米治療急性腎損傷的臨床療效

馮智娟

中國人民解放軍空軍特色醫學中心，北京 100014

急性腎損傷(AKI)是由于腎臟損傷導致短期內出現氮質血癥、水電解質失衡、酸堿失衡，是一種嚴重的臨床綜合征，可由多種病因引起[1]。AKI的特點是多種細胞和結構損傷，腎小管上皮細胞損傷是AKI向慢性腎臟病(CKD)轉變的核心原因[2]。目前，還沒有完全闡明AKI的發生機制，與其相關的主要臨床情況包括手術、低血容量、心力衰竭和膿毒癥，以上情況均有潛在的低灌注風險，從而導致AKI發生[3]，且60%以上的AKI發生在重癥監護病房(ICU)[4]。膿毒癥患者AKI的發展與病死率增加有關，且AKI發病率在不斷增加，給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔[5-6]。臨床上治療AKI的方法較多，包括腎臟替換、連續性血液透析濾過(CVVHDF)，但是對于患者治療效果的優劣并沒有明確的定論[7]。CVVHDF療法可以很好地控制液體和電解質失衡狀況，清除尿毒癥毒素，預防并發癥。在危重患者中，糾正血容量不足和優化血流動力學狀態，使腎損傷最小化，可能促進AKI的恢復[8-9]。托拉塞米是腎內科常用的利尿藥物，能夠減輕腎臟負擔[10]。目前，國內外關于CVVHDF聯合托拉塞米治療AKI患者的報道較少，因此，本研究主要采用CVVHDF聯合托拉塞米對AKI患者進行治療，觀察其臨床治療效果，探究其對患者中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)、白細胞介素(IL)-1、IL-6水平的影響，旨在為臨床治療AKI提供更多方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年1月本院收治的100例AKI患者為研究對象，納入標準：(1)AKI的診斷標準參考改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)AKI診治指南[11]。(2)對CVVHDF治療及本研究所使用的藥物沒有禁忌證。排除標準：(1)合并嚴重的心功能不全、肝功能不全、急性感染等疾病；(2)合并惡性腫瘤；(3)有慢性腎臟疾病史，腎切除、腎移植病史；(4)預期壽命<90 d、妊娠、嚴重心律失常；(5)年齡<18歲。根據治療方法不同，將100例AKI患者分為聯合組和透析組，各50例。聯合組中感染部位包括10例膽道感染，12例急性胰腺炎，20例重癥肺炎，8例腹腔感染。透析組中感染部位包括12例膽道感染，13例急性胰腺炎，18例重癥肺炎，7例腹腔感染。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院醫學倫理委員會審核通過后進行，所有研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法

1.2.1常規治療 對兩組患者均進行常規治療。觀察患者血流動力學指標，一旦發生低血壓應立即為其進行升壓治療。在30 min內為患者補充500～1 000 mL 生理鹽水進行液體復蘇,之后再根據患者的病情嚴重程度為其補液。靜脈注射7.5 mg/kg的阿米卡星注射液(生產廠家：上海信誼金藥業有限公司，國藥準字：H31021688),12 h注射1次。靜脈注射150 000 U/kg 的普魯卡因青霉素注射液(生產廠家：瑞陽制藥有限公司，國藥準字：H20033317)，12 h注射1次。連續治療7 d。

1.2.2CVVHDF 兩組患者均進行CVVHDF。首先選擇合適的穿刺點，酒精消毒穿刺部位，一般于股動靜脈內瘺穿刺，做好血管通路準備。按醫囑從靜脈導管端推注低分子肝素鈉作為抗凝劑，采用CVVHDF裝置(生產廠家：瑞普利金生物科技有限公司，型號：Prismaflex)、REXEEDTM-18AC濾器(聚砜膜，膜面積為1.8 m2)，按照體外循環管路走向，檢查體外循環各個連接處和管路開口，調整血流量為50～100 mL/min，采用前稀釋法，24 h持續濾過，每周3～4次，病情穩定后可逐漸減少次數至每周2次。7 d為1個療程，4個療程后進行療效比較。濾器和管路使用前先以50 mg/L的肝素生理鹽水沖洗管道，有出血傾向患者使用低分子肝素抗凝，有嚴重出血傾向患者使用無肝素、定時生理鹽水沖洗管道。

1.2.3托拉塞米治療 聯合組在透析組治療的基礎上加用托拉塞米(生產廠家：南京優科制藥有限公司，國藥準字號：H20040846，規格為1片10 mg)，可根據患者實際情況調整劑量。每日口服1次，每次1片。7 d為一個療程，4個療程后進行療效比較。

1.3檢測方法 取所有患者治療前后24 h內采集的5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，取離心后的上清液，放置于冰箱中(—80 ℃)，保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清NGAL、IL-6、C反應蛋白(CRP)水平，試劑盒購自上海聯邁生物工程有限公司，操作嚴格遵循試劑盒說明書要求進行；血清 PCT 水平采用免疫發光法檢測，檢測儀器及試劑均由基蛋生物科技股份有限公司提供。采用全自動血細胞分析儀(貝克曼庫爾特公司，DxH800型號)及全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特公司，Synchron Lx20型號)檢測血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)。

1.4療效的判定標準 有效：臨床癥狀消失，尿量恢復正常，腎功能指標正常，水電解質及酸堿度處于平衡狀態，生命體征良好；顯效：臨床癥狀基本消失，各項指標趨于正常；無效：與上述各項不符合。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5觀察指標 比較治療前后兩組患者的NGAL、IL-1、IL-6水平；比較治療前后兩組患者的BUN、SCr及CRP水平；觀察治療期間兩組患者的不良反應發生情況，包括出血、感染、低血壓。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 聯合組總有效率(96.00%)明顯高于透析組(84.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后NGAL、IL-1、IL-6水平比較 治療前，兩組的NGAL、IL-1、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的NGAL、IL-1、IL-6水平均明顯降低，且聯合組NGAL、IL-1、IL-6水平下降幅度明顯大于透析組，兩組治療后與治療前及兩組治療后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后NGAL、IL-1、IL-6水平比較

2.3兩組治療前后BUN、SCr、CRP 水平比較 治療前，兩組的BUN、SCr、CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的BUN、SCr、CRP水平均明顯降低，且聯合組BUN、SCr、CRP水平降低幅度明顯大于透析組，兩組治療后與治療前及兩組治療后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后BUN、SCr、CRP水平比較

2.4治療期間兩組不良反應發生情況比較 治療期間兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.665，P=0.386)。見表5。

表5 治療期間兩組患者不良反應發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

AKI是危重癥患者最常見、最嚴重的并發癥之一，是導致患者不良結局的獨立危險因素[12]。AKI和CKD均為終末期腎衰竭(ESRD)的前兆，雖然近年來治療方案有重大改善，但AKI危重癥患者的病死率仍≥50%[13-14]。研究表明，1/4患者入住ICU后的前7 d發生了AKI。嚴重的AKI會增加患者死亡的風險[15]。 CVVHDF是臨床上常用的治療方法，具有確保血流動力學穩定性，嚴格控制體重和保持酸堿平衡的特點[16]。托拉塞米在體內生物利用度方面的變化小，作用時間長，具有可預測的藥物代謝動力學和藥效學特點，對電解質平衡的影響較小，患者對其耐受性高，且托拉塞米可阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統[17]。藥物經濟學分析表明，使用托拉塞米相較于呋塞米使患者住院天數減少了80%，節約了患者住院費用及醫療資源[18]。

NGAL是一種鐵轉運蛋白，由胚胎腎臟的輸尿管芽分泌，其釋放具有腎臟保護作用，其誘導作用使腎功能最大限度地保存，細胞凋亡減少和增殖反應增強。許慧慧等[18]研究發現，NGAL與病情嚴重程度密切相關，腎小管損傷及缺血程度加重，NGAL水平越高，NGAL對早期AKI的診斷準確率高達88%。王佳等[19]通過單因素和多因素分析發現，NGAL與AKI患者臟器功能障礙存在密切關系，NGAL水平的升高影響AKI患者腎功能轉歸，加重了腎臟損傷，導致患者預后不良，NGAL是AKI敏感、特殊的指標。本研究結果顯示，治療后，聯合組與透析組NGAL水平均降低，CVVHDF聯合托拉塞米治療AKI患者的NGAL水平較單純CVVHDF治療AKI患者更低。說明托拉塞米可輔助CVVHDF治療，其降低NGAL水平效果更明顯。在腎損傷的情況下，遠端腎小管內NGAL蛋白合成迅速增加；近端腎小管在缺血性腎損傷的作用下，導致NGAL水平迅速升高；腎小球低濾過水平阻礙了NGAL的代謝，導致NGAL水平升高。血清NGAL是預測AKI發生的一項重要指標[20]。

IL-1、IL-6是機體炎性反應的標志物。本研究采用 CVVHDF聯合托拉塞米治療AKI患者，探究其臨床療效，觀察其對NGAL、IL-1、IL-6表達水平的影響，為臨床治療提供新思路。IL-6是一種促炎介質，能刺激炎性反應，并與多種細胞因子相互作用，患者血清IL-6水平越高，說明病情越嚴重，預后越差。楊宏偉等[21]的研究發現，IL-6水平與急性生理與慢性健康狀況評價系統Ⅱ評分呈正相關，IL-6對AKI患者預后的預測具有一定的價值。有研究發現，通過CVVHDF治療，腎功能改善，患者尿量、SCr、BUN水平恢復正常，IL-6水平逐漸下降，病情得到緩解[22]。在本研究中，治療后，兩組患者的IL-1、IL-6水平均下降，聯合組較透析組更趨于正常水平，原因在于CVVHDF能夠過濾掉大量的有害物質，同時聯合應用托拉塞米可促進患者排泄代謝產物，增加尿量，減少炎癥因子對腎臟的損傷，調節患者水、電解質平衡，從而改善患者腎功能。張丹丹等[22]對膿毒血癥合并AKI患兒采用CVVHDF治療，糾正患兒脫水及酸堿平衡失調，改善了患兒的臨床癥狀，減少了并發癥的發生，提高了治療效果，患兒預后良好。董春霞等[23]研究發現，高劑量的托拉塞米治療對于患者的預后影響較小，高劑量組老年AKI患者SCr、BUN水平與預后呈負相關，在嚴重AKI情況下，CVVHDF聯合托拉塞米治療AKI患者效果明顯好于單純性的CVVHDF治療患者。KADIROGLU等[24]報道，急性腎臟衰竭患者炎癥因子水平升高可能增加患者病死率。本研究結果顯示，透析組無效8例(16.00%)，明顯多于聯合組的2例(4.00%)。說明CVVHDF聯合托拉塞米治療的AKI患者臨床效果較單純CVVHDF治療的AKI患者更好，與彭川等[25]的研究結果一致。

本研究結果顯示，聯合組1例患者出現低血壓，透析組2例患者出現低血壓，需使用升血壓藥物，其余患者均維持血壓、心率、體溫、呼吸等生命體征及血流動力學穩定。兩組均有1例患者出血，使用低分子肝素抗凝，嚴重出血傾向患者使用無肝素、定時生理鹽水沖洗管道。

綜上所述，CVVHDF聯合托拉塞米治療AKI患者不僅能夠明顯提高臨床療效，有效降低患者NGAL、IL-1、IL-6水平，改善患者腎功能，且不良反應少，安全性高，值得在臨床中廣泛應用。然而本研究樣本數據有限，得出的結論具有一定的局限性，仍需要大數據研究證實。