運動對慢性阻塞性肺疾病系統性炎癥和骨骼肌功能障礙干預效果的系統綜述

楊肇宇，李培君，李健，劉曉丹，吳衛兵

1.上海體育學院運動科學學院，上海市 200438；2.上海中醫藥大學康復醫學院，上海市201203

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種嚴重影響我國國民健康的慢性疾病。我國40 歲以上人群COPD 患病率從2007 年的8.2%上升到2017年的13.7%，未來發病率還將呈現進一步上升趨勢，并且COPD 目前已成為我國第三大死因[1-2]。開展對COPD 的深入研究是減少疾病負面影響的重要舉措。COPD 作為一種系統性疾病，不僅存在呼吸道癥狀與氣流受限，還能造成諸多肺部以外的損傷，引起多器官、系統性的病理改變[3-5]。其中，骨骼肌功能障礙是其突出表現。40%COPD 患者肺功能并未嚴重損傷，但出現明顯的骨骼肌功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，并與死亡率息息相關[3]。

COPD 系統性炎癥是指COPD 患者存在全身性的持續低度炎癥，主要表現為循環炎癥細胞因子、趨化因子水平增加，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fbg)等[6-7]。系統性炎癥因子與COPD 多種病理生理過程存在密切關系。其中，TNF-α 作為損傷、疾病反應應答的重要介質，能激活許多特異性、多效性細胞反應信號通路，參與COPD 炎癥反應、肺功能損傷、骨骼肌萎縮等病理生理過程[8-9]。COPD 患者全身TNF-α水平升高可能是導致骨骼肌功能障礙的重要原因[10-12]。IL-6 被認為是骨骼肌肥大的重要調節因子，與骨骼肌功能障礙的發生密切相關[13]。CRP 水平升高與COPD患者健康狀況和運動能力有關，是預測患者體質量指數(body mass index,BMI)的一個重要因素[14]。

骨骼肌功能障礙是COPD 患者普遍存在的并發癥，是導致患者活動能力下降，疾病加速惡化的重要原因[15]。COPD 患者骨骼肌功能障礙的主要臨床表現為骨骼肌橫截面積減少，骨骼肌肌力、肌耐力下降和骨骼肌纖維類型改變，直接導致患者活動能力減退。以往研究表明[16]，與健康同齡人相比，中度至重度COPD 患者下肢各主要肌群肌肉體積減小25%～30%，并有21%～28%肌力下降。存在骨骼肌功能障礙的COPD 患者血清炎癥因子水平顯著高于無骨骼肌功能障礙的COPD 患者和健康人群，血清炎癥因子水平還與骨骼肌質量、骨骼肌肌力呈負相關，提示系統性炎癥對COPD患者骨骼肌功能有消極作用[17-18]。

系統性炎癥對COPD 骨骼肌功能障礙的消極作用，可能是通過多種途徑造成的。系統性炎癥可能通過影響核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路，上調E3 泛素連接酶Atrogin-1/MAFbx 和肌肉環指蛋白1(muscle ring finger protein 1,MuRF-1)的表達，加速骨骼肌蛋白質分解[19]。活化的NF-κB 還能降低骨骼肌生肌決定因子(myogenic determination gene,MyoD)mRNA 的表達，破壞MyoD 蛋白的穩定性，進而降低MyoD 蛋白水平；并能通過抑制生長刺激分子的表達來抑制肌肉生成，從而干擾骨骼肌的再生[20-21]。系統性炎癥也能通過影響胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factors-1,IGF-1)/磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/Akt 信號通路(主要作用是促進肌原細胞增殖、分化和骨骼肌蛋白質合成[22])，減少胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)-1和IRS-2 蛋白酪氨酸磷酸化，改變IGF-1 受體磷酸化狀態，誘導肌原細胞增殖過程中的IGF-1 抵抗，造成骨骼肌細胞再生受限[23-24]。此外，系統性炎癥可能通過影響過氧化物酶體增殖物激活型受體改變骨骼肌纖維類型，激活死亡受體途徑促進骨骼肌細胞凋亡[25]。

運動訓練是COPD 康復的一種重要方法，能顯著改善患者骨骼肌功能，提升肌力和肌耐力[26-27]。運動后COPD 患者骨骼肌結構也發生明顯變化：肌纖維橫截面積增大，肌纖維類型轉變[20,28]。此外，運動訓練能作用于機體多個系統，起到調節機體炎癥反應的作用[21,29]。運動對誘導骨骼肌功能和結構的改變與系統性炎癥水平的調節密切相關[28,30-31]。因而，運動調節炎癥反應與改善骨骼肌功能障礙之間的聯系受到越來越多關注。

本研究收集國內外已發表的運動對COPD 患者系統性炎癥及骨骼肌功能障礙的實驗研究，系統綜述運動對COPD 系統性炎癥及骨骼肌功能障礙的作用，為運動改善COPD骨骼肌功能障礙提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

由2 名研究人員按照主題詞結合自由詞的方式，檢索PubMed、Web of Science、中國知網、維普數據庫和萬方數據知識服務平臺，檢索年限自建庫至2021年6月。

英文檢索策略：(COPD OR chronic obstructive pulmonary disease OR obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR chronic respiratory disease)AND (pulmonary rehabilizaton OR exercise therapy OR exercise rehabilitation OR resistance exercise OR resistance training OR strength exercise OR strength training OR aerobic exercise OR aerobic training OR endurance exercise OR endurance training OR high-intensity interval training OR HIIT) AND (skeletal muscle OR skeletal muscle dysfunction OR exercise OR athletic ability OR endurance OR strength)AND (inflammation OR systemic inflammation OR inflammatory factors OR inflammatory cytokines OR serum inflammatory factor)。

中文檢索策略：(慢性阻塞性肺疾病OR 慢阻肺OR 阻塞性肺疾病OR 慢性氣道疾病OR 慢性呼吸系統疾病)AND (肺康復OR 運動療法OR 運動康復OR抗阻運動OR 抗阻訓練OR 阻抗運動OR 阻抗訓練OR 力量運動OR 力量訓練OR 肌力訓練OR 有氧運動OR 有氧訓練OR 耐力運動OR 耐力訓練OR 高強度間歇運動)AND(骨骼肌OR 骨骼肌功能障礙OR 運動OR 運動能力OR 耐力OR 肌力)AND(炎癥OR 系統性炎癥OR 炎癥因子OR 炎癥細胞因子OR 血清炎癥因子)。

1.2 納入標準

①研究對象為COPD患者(肺功能檢測表現為吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值小于0.7)[32]或煙熏暴露動物(要求煙熏時長2 個月以上，此時動物可產生肺部實質性改變)[33]；②以運動訓練為干預措施，運動干預方式為有氧運動(一種持續或間歇方式的運動，可以改善有氧能力、減少運動乳酸產生)、抗阻運動(通過對抗阻力產生肌肉收縮的一種運動方式)、高強度間歇運動(短時間內重復多次的高強度運動，每兩次高強度運動間隔較低強度或完全靜息間歇的一種運動方式)[34]；③主要結局指標：炎癥因子、運動功能、骨骼肌結構、骨骼肌蛋白。

1.3 排除標準

①未正式出版的論文，如碩、博士學位論文，會議論文，評論等；②非對照研究；③數據不完整；④非中、英文；⑤重復發表。

1.4 文獻篩選與資料提取

由3 名研究者獨立篩選文獻。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，確定最終納入的研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程

2 結果

共8 篇被納入研究[20,28,30-31,35-38]，涉及245 例被試，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.1 運動干預方案

COPD 患者運動方案包括干預時間、干預頻率、運動方式等。納入的8 項研究中，有2 項研究采用有氧運動[30,35]，3 項采用抗阻運動[31,36-37]，3 項采用高強度間歇運動[20,28,38]。干預時間大多集中在8～12 周，干預頻率為每次30～60 min、每周3次。以上結果提示，每次30～60 min、每周3 次、持續8～12 周的中等強度訓練是臨床常用的干預方案。

2.2 運動對COPD系統性炎癥的作用

2.2.1 有氧運動

長期規律的運動鍛煉作為COPD 肺康復的一種重要手段，在減輕患者呼吸困難、延緩骨骼肌萎縮、改善生活質量方面具有明顯的康復效果，并能有效降低COPD 系統性炎癥水平。但不同形式的運動在干預COPD系統炎癥中可能具有不同的優勢和抗炎效果。

有氧運動是一種以提高人體運動耐力，改善心肺功能為目的的體育運動，對提高COPD 患者肺功能，改善患者運動能力，降低系統性炎癥具有良好的作用效果。孫麗等[35]研究發現，12 周有氧運動可以顯著降低COPD 患者血清CRP、TNF-α 水平，提高患者運動能力。6 個月家庭型有氧運動干預COPD 患者得到相似的結果[39]，即患者血清CRP、IL-8 水平顯著降低，骨骼肌肌力和運動能力顯著改善；并且與對照組相比，有氧運動能維持血清TNF-α、IL-6 水平不隨病程的延長而惡化。提示有氧運動能維持或降低系統性炎癥水平，減緩COPD 的進行性發展。此外，Toledo-Arruda 等[30]通過動物實驗研究發現，12 周有氧運動可以顯著降低COPD 大鼠骨骼肌TNF-α 水平，提高骨骼肌抗炎因子IL-10 水平，并能顯著提高最大運動速度與運動耐力。提示有氧運動不僅可降低COPD 系統性炎癥水平，還對局部骨骼肌炎癥水平有改善作用。

2.2.2 抗阻運動

抗阻運動是指肌肉在克服外來阻力時進行的主動運動，能有效緩解COPD 患者呼吸困難癥狀，改善肌肉功能[40]。臨床中抗阻運動的主要形式包括自重、彈力帶、固定器械等，運動強度在40%～80%最大負荷重量(one repetition maximum,1 RM)，周期在6～12 周之間(每周3～5 次)[41]。Silva 等[31]研究發現，12 周抗阻運動可以顯著降低COPD 患者血清IL-6、TNF-α、IL-15水平，降低運動后的急性炎癥反應，并能顯著提高患者屈肘和伸膝肌力。Menon 等[36]通過對比COPD 患者運動前與一次運動24 h 后中性粒細胞和CD163+細胞計數，發現8 周抗阻運動可以顯著降低運動后的急性炎癥反應。Abd El-Kader 等[21]通過對COPD 患者進行每次60 min、共3 個月的抗阻運動干預，發現抗阻運動能顯著降低血清TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6 和CRP水平。提示抗阻運動是改善COPD 系統性炎癥的一種有效干預手段。

2.2.3 高強度間歇運動

高強度間歇運動作為一種省時高效的有氧運動形式，因為在訓練過程中加入間歇期，能有效克服COPD患者不能耐受過長的運動時間而受到廣泛關注。目前研究中，COPD 患者高強度間歇運動方案并不完全一致，運動訓練強度推薦為最大功率或心率的60%～80%，訓練周期在3～16 周不等(每周2～3 次)[42-43]。Krüger 等[28]發現，兩個月的高強度(80%峰值負荷功率)間歇運動可以顯著降低COPD 小鼠骨骼肌IL-1β 和TNF-α水平。Vogiatzis等[20,38]采用10周高強度(100%峰值負荷功率，30 s 工作時間與30 s 休息時間交替)間歇運動干預COPD 患者，同樣發現骨骼肌TNF-α 蛋白表達有降低趨勢，但血清TNF-α、IL-6 mRNA 無顯著變化。與此不同，鮑軍等[29]通過對20 例老年COPD 穩定期患者進行12 周高強度(70%峰值負荷功率)間歇運動發現，訓練后COPD患者血清TNF-α、IL-8水平下降，抗炎因子IL-10 水平升高。這種差異的原因可能是前一項研究中采用的運動強度過大，疲勞嚴重累積造成“累積性免疫抑制”，引起炎癥因子過量分泌，抗炎因子不能有效控制所產生的炎癥反應，導致“促炎-抗炎平衡”失調，從而未能降低疾病所引起的炎癥反應。

2.3 運動對COPD患者骨骼肌結構和功能的作用

炎癥可以通過激活NF-κB、p38/MAPK 等信號通路，影響泛素-蛋白酶、自噬溶酶體途徑，引起骨骼肌蛋白降解。運動可能通過降低COPD 系統性炎癥水平，減少COPD 骨骼肌蛋白降解，提高骨骼肌蛋白質的利用率，改善肌力與骨骼肌橫截面積。長期規律的運動可以通過降低系統性炎癥水平，降低泛素-蛋白酶及NF-κB 轉錄因子的活性，從而減少對骨骼肌蛋白降解的影響。Krüger 等[28]研究發現，8 周高強度間歇運動能顯著降低COPD 小鼠骨骼肌IL-1β 和TNF-α 水平，并能降低骨骼肌泛素連接酶Atrogin-1 和MURF-1 mRNA 水平。梁巧琴等[44]采用4 周高強度間歇運動和TNF-α 抑制劑兩種手段干預骨骼肌萎縮大鼠，結果發現兩種干預手段均可降低大鼠骨骼肌TNF-α、IL-6 的水平，提高抗炎因子IL-10 的水平，降低MuRF1、Atrogin-1、NF-κB 的表達，并能顯著提高骨骼肌質量，改善骨骼肌功能，且二者共同干預效果優于單一干預。提示運動可能通過降低系統性炎癥水平減少骨骼肌蛋白降解。

此外，運動干預骨骼肌蛋白降解的效果可能還受COPD 患者骨骼肌狀態的影響。Vogiatzis 等[38]研究發現，10 周高強度間歇運動后，COPD 患者骨骼肌磷酸化IκBα占比顯著下降，與血漿炎癥因子水平的降低趨勢一致；但正常體質量組COPD 患者Atrogin-1 和MURF-1 蛋白表達降低，低體質量組Atrogin-1 和MURF-1 蛋白表達提高。提示泛素連接酶活性與炎癥因子在不同程度骨骼肌損傷中可能有不同的聯系。

炎癥因子可干擾IGF-1 的骨骼肌細胞再生作用，破壞MyoD 蛋白的穩定性，抑制肌源性分化。運動能夠增加骨骼肌再生相關基因的表達，減輕炎癥對骨骼肌細胞再生的抑制。Dennis 等[45]研究發現，12 周抗阻運動可以增加老年受試者下肢骨骼肌圍度(7%)，提高膝關節伸展(30%)、屈曲(28%)和抬腿(20%)肌力，并能顯著降低骨骼肌IL-1β 水平，提高骨骼肌IGF-1 mRNA 表達。Krüger 等[28]發現，8 周高強度運動可以顯著降低COPD 小鼠骨骼肌炎癥IL-1β 和TNF-α 水平，提高骨骼肌IGF-1 mRNA 表達，并能提高IGF-1 下游磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白水平。Vogiatzis 等[38]發現，10 周的高強度間歇運動后，COPD 患者骨骼肌MyoD、IGF-1 蛋白表達均顯著上升，TNF-α 有降低趨勢。另外，Troosters 等[37]發現，7 d 局部抗阻運動后，COPD 患者生肌調節因子Myogenin mRNA 表達降低，MGF、IGF-1、MyoD 蛋白表達未見顯著改變，血清CRP 水平未見顯著變化。這可能是由于運動訓練引起的刺激超越了炎癥細胞因子的負面效應直接作用于Myogenin蛋白，也可能是干預時間有限、炎癥指標不夠豐富所導致。總之，運動可能通過降低COPD 系統性炎癥水平，減少對骨骼肌細胞再生的抑制。

3 小結

綜上所述，COPD 系統性炎癥能通過泛素-蛋白酶、IGF-1/PI3K/Akt 等多種途徑影響骨骼肌蛋白質合成和降解、骨骼肌纖維類型，導致骨骼肌功能障礙。運動作為COPD 康復的一種重要手段，在改善COPD系統性炎癥方面具有一定效果，且不同運動方式對COPD 患者系統性炎癥有不同影響，這可能與運動持續時間、運動強度等因素有關。運動可以提高COPD患者運動能力，改善骨骼肌結構。此外，運動可能通過影響系統性炎癥進而改善骨骼肌功能障礙。目前，雖然運動改善COPD 系統性炎癥及骨骼肌功能障礙的研究取得一定成果，但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。