代謝相關脂肪性肝病與睡眠障礙的關系

呂佳慧， 李曉飛， 郭蓮怡

錦州醫科大學研究生培養基地(盤錦市中心醫院) 消化內科， 遼寧 盤錦 124000

近年來，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)因患病率的逐年增加及“肯定性”診斷標準的欠缺造成了社會巨大的經濟負擔[1]。2020年初，國際專家小組發布了代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定義的國際專家共識。隨著此次更名，其診斷標準、炎癥程度評估等方面有了指南可依[2]。有研究[3]發現，MAFLD是與肥胖、高血壓病、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高尿酸血癥、腸道菌群失調、膽汁酸代謝、遺傳基因等多項代謝相關因素相互作用，互為因果的代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)作用于肝臟的體現。目前，國內外已有研究[4]證明睡眠障礙與NAFLD獨立相關，睡眠障礙會增加NAFLD的患病風險。但韓國的一項研究[5]顯示睡眠質量與NAFLD的患病風險無關。雖然NAFLD和MAFLD之間存在極好的一致性(Cohen’s Kappa系數=0.92)，但并非所有NAFLD患者都是MAFLD[6]。在提出MAFLD新的診斷標準背景下，MAFLD與睡眠障礙的關系研究仍值得關注。本文旨在通過探討MAFLD與睡眠障礙的關系及MAFLD患病的危險因素，為該病的預防及治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年2月—2021年2月于盤錦市中心醫院就診的247例MAFLD患者及270名健康者作為研究對象。MAFLD診斷符合“代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介”[7]。 排除標準：(1)一般資料、睡眠問卷信息以及生化指標不全者；(2)飲酒折合乙醇量>210 g/周的男性或>140 g/周的女性；(3)患有合并影響睡眠的其他疾病者，如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、抑郁癥等；(4)患有酒精性肝病、病毒性肝病等其他肝病者，或近3個月服用過影響肝功能、血脂的藥物；(5)近期右上腹有創口未愈合者；(6)FibroScan檢測失敗者(成功檢測<10次，所有測量值的四分位間距與中位數的比值≥30%，且成功率≤60%)。根據排除標準剔除不符合要求的MAFLD患者25例，最終納入492例研究對象。

1.2 資料收集 收集年齡、性別、BMI、婚姻狀況等一般資料及血常規、生化等實驗室指標。記錄睡眠量表各項評分。所有MAFLD患者行FibroScan檢查，測得肝臟脂肪受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)。

1.3 睡眠量表 量表的評定均在臨床專業的消化內科醫生指導下當場獨立完成。醫生已經過培訓并熟練掌握量表內容及填寫規范。匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表是對患者近1個月的睡眠質量進行評估，包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7項。各因子按0～3 分計分，總評分范圍0～21分，評分越高，睡眠質量越差[8]。愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)共包含8項容易引發睡眠的情況，每項分值0～3分，總分0～24分，其中>6分為嗜睡；>11分為過度嗜睡；>16分為危險性嗜睡[9]。慕尼黑清晨型-夜晚型問卷(Morningness-eveningness questionnaire，MEQ)用于評估個體晝夜節律的類型，總評分范圍16～86分。16～30分：絕對“夜晚”型；31～41 分：中度“夜晚”型；42～58分：中間型；59～69分：中度“清晨”型；70～86分：絕對“清晨”型[10]。

1.4 分組及方法 將所納入研究對象分為MAFLD組和健康對照組，進一步將MAFLD患者按照世界衛生組織(WHO)2013年關于年齡的劃分標準進行分組：青年組(≤44 歲)、中年組(45～59 歲)、老年組(60～89歲)。按照CAP值對肝脂肪變性程度進行分組，無脂肪變性：CAP值<238 dB/m；輕度脂肪變性：238 dB/m≤CAP值<259 dB/m；中度脂肪變性：259 dB/m≤CAP值<292 dB/m；重度脂肪變性：CAP值≥292 dB/m[11]。按照LSM對肝纖維化程度進行分組：<8 kPa為非進展性纖維化組；≥8 kPa為進展性纖維化組[12]。

1.5 倫理學審查 本研究經盤錦市中心醫院倫理委員會審批，批號：PJZXYY-IEC-YJS-001。研究對象均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 MAFLD組與健康對照組一般資料 兩組在性別、年齡、BMI、患高血壓、糖尿病、吸煙方面，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 MAFLD組與健康對照組實驗室指標比較 MAFLD組Hb、WBC、淋巴細胞百分比、ALT、AST、GGT、TBil、SUA、LDL、TC、TG均高于健康對照組，Alb、HDL低于健康對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 MAFLD組與健康對照組睡眠量表評分比較 MAFLD組PSQI評分、ESS評分、絕對夜晚型、中度夜晚型、中間型高于健康對照組，睡眠時間、MEQ評分、中度清晨型、絕對清晨型低于健康對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表3)。

2.4 MAFLD組內不同年齡組的PSQI評分及因子分比較 MAFLD組組內隨著年齡增長，除睡眠時間因子外的各項因子評分及PSQI評分均呈升高趨勢，各指標組間兩兩比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表4)。

2.5 MAFLD組內不同肝脂肪變性程度的MEQ評分、PSQI評分及因子分比較 MAFLD組組內隨著肝脂肪變性程度升高，除睡眠時間因子外的各項因子評分及PSQI評分均呈升高趨勢，MEQ評分呈降低趨勢，各指標組間兩兩比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表5)。

2.6 MAFLD組內不同肝纖維化程度的MEQ評分、PSQI評分及因子分比較 進展性纖維化組PSQI總分、各項因子評分高于與非進展性纖維化組，MEQ評分低于非進展性纖維化組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表6)。

2.7 logistic回歸分析MAFLD患病的影響因素 超重/肥胖、糖尿病、WBC升高、淋巴細胞百分比升高、睡眠質量差、嗜睡程度高、晝夜節律紊亂是MAFLD患病的危險因素(P值均<0.05)。年老、HDL升高、睡眠時間>7 h為保護因素(P值均<0.05)(表7)。

2.8 MAFLD組肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與睡眠障礙的相關性比較 肝脂肪變性程度與PSQI評分(r=0.444，P<0.001)、ESS評分(r=0.339，P<0.001)呈正相關,與MEQ評分呈負相關(r=-0.195，P=0.004)。肝纖維化程度與PSQI評分(r=0.518，P<0.001)、ESS評分(r=0.373，P<0.001)呈正相關，與MEQ評分呈負相關(r=-0.250，P=0.004)。

表1 MAFLD組與健康對照組的一般資料比較

表2 MAFLD組與健康對照組實驗室指標比較

表3 MAFLD組與健康對照組睡眠量表評分比較

表4 MAFLD組內不同年齡組的PSQI評分及因子分比較

表5 MAFLD組內不同肝脂肪變性程度的MEQ評分、PSQI評分及因子分比較

表6 MAFLD組內不同肝纖維化程度的MEQ評分、PSQI評分及因子分比較

3 討論

MAFLD目前已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，其廣泛流行影響著全球25%～30%的人口。預計到2030年，中國將有3.146億MAFLD患者[13]。故而MAFLD的發病機制、預防及治療研究越來越受到國內外的關注。MAFLD的發病機制可能與遺傳易感性(DNA甲基化、組蛋白修飾、nCRNAs)及環境因素(飲食、睡眠、運動、子宮內環境)之間相互作用有關[14]。本次研究發現，WBC、淋巴細胞百分比較健康者增高且是MAFLD患病的獨立危險因素，這可能與脂肪肝的慢性炎癥有關。一項前瞻性隊列研究發現，SUA水平是超聲檢測到脂肪肝的獨立危險因素，這可能與SUA可以提高空腹胰島素水平、TC水平、降低HDL，從而增加MAFLD風險有關[15]。而本次研究結果顯示，雖MAFLD組SUA水平較健康組高，但不是其患病的獨立危險因素。結論的分歧可能與排除標準導致納入對象存在一定的特異性有關。

表7 MAFLD患病影響因素Logistic回歸分析

睡眠障礙包括失眠、晝夜節律紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病等多個類型[16]。WHO的一項全球睡眠流行病學調查中發現，全球有27%的人存在睡眠質量問題[17]。睡眠障礙可直接或間接的影響著MAFLD的發生及發展[18]。本次研究發現，睡眠時間短(<7 h)、睡眠質量差、常日間嗜睡、晝夜節律紊亂與MAFLD患病相關，為MAFLD患病的獨立危險因素，而年老為保護因素。這與Li等[19]研究結果“MAFLD總體患病率隨著年齡增加而增加，在50～59歲年齡達高峰”不符。在研究中筆者發現，MAFLD的患病年齡逐漸趨向于年輕化，患病高峰逐漸向18～35歲的人群傾斜，并常常伴有肥胖/超重、2型糖尿病與急性胰腺炎。Trovato等[20]的研究也揭示了目前MAFLD患病逐步年輕化的原因。這可能與當前社會生活習慣的改變有關。年輕人常久坐、缺乏運動，高糖、高飽和脂肪酸的飲食結構及睡眠時間不足、晝夜節律紊亂等睡眠習慣可直接或間接通過導致肥胖及提高心血管疾病風險等危險因素而引發MAFLD。

肝纖維化是MAFLD進展至肝硬化和HCC的中間階段,是目前準確預測肝臟不良結局的最佳因子,在 MAFLD 患者中評估纖維化程度對疾病的診斷、病程進展、嚴重程度、預后判斷十分重要[21]。雖然肝臟穿刺活檢仍作為纖維化分級的“金標準”，但因其有創性且價格昂貴，使無創、簡便、安全性高的瞬時彈性成像技術成為肝纖維化臨床評估的重要手段[22]。本次研究在肝脂肪變性程度及肝纖維化程度兩個維度中探究MAFLD患病及病情進展與睡眠障礙的關系。研究發現隨著年齡增長、肝脂肪變性程度及肝纖維化程度升高，MAFLD患者睡眠障礙越嚴重，且睡眠障礙是MAFLD患病的危險因素。這為MAFLD的預防、早期護理干預、進展期生活方式調整及治療提供新的思路。

本次研究雖然證實肥胖是MAFLD患病的獨立危險因素，但仍有5%～45%的MAFLD患者是瘦型及正常體質量型。因此瘦型、正常體質量型的MAFLD與睡眠障礙的關系仍值得探討。BMI、年齡、中心性肥胖、肋間隙狹窄等因素均可影響瞬時彈性成像技術操作及測量值，因此肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與睡眠障礙的關系還需進一步研究。目前MAFLD與睡眠障礙的關系研究大多數為橫斷面研究，兩者之間的因果關系很難得出結論。因此，在未來仍需要更多的隊列研究、更大樣本量、更全面的研究來論證這一問題。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：呂佳慧負責課題設計及資料分析，收集數據，擬定寫作思路并撰寫論文；李曉飛負責超聲技術指導與資料分析；郭蓮怡指導撰寫文章并最后定稿。