肝移植成功治療噬血細胞綜合征導致的急性肝衰竭1例報告

馬景勝， 武雅君， 楊文濤， 何佳珂， 朱紅飛， 饒燕飛， 鐘 林 ， 李齊根

1 南昌大學第二附屬醫院 a.器官移植科， b.藥學部， c.檢驗科， 南昌 330000；2 南昌醫學院醫學技術學院， 南昌 330000

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndromes，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種罕見的危及生命的全身性疾病[1]。一部分病例以急性肝衰竭為主要臨床表現[2-3]，考慮到HPS的全身性和復發風險，HPS被認為是肝移植禁忌證。本研究收治1例HPS導致急性肝衰竭患者，病情進展迅速，伴有肝病腦病，如不行肝移植將短期內死亡。通過肝移植手術后肝功能恢復順利，盡管術后早期再次出現噬血現象，但通過一系列治療，最后成功治愈。目前術后1年，隨訪各項檢測指標基本正常。結合相關文獻資料以及筆者治療體會，現報道如下。

1 病例資料

患者女性，45歲，2020年6月初因“眼黃、尿黃并進行性加重”先后就診于外院及南昌大學第二附屬醫院肝病科，診斷急性肝功能衰竭。通過一系列內科治療，肝功能仍持續惡化，并出現肝性腦病。7月4日經會診轉入本院器官移植科準備急診行肝移植術。既往體健，無乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病；巨細胞病毒(CMV)、EB細胞病毒(EBV)、單純皰疹病毒陰性，HIV陰性；無煙酒嗜好；無高血壓、糖尿病；孕1產1；行人工肝期間有多次輸血史，無輸血反應。肝腎功能：TBil 749 μmol/L、ALT 83 U/L，AST 125 U/L，Cr 92 μmol/L；凝血功能：PT 45.9 s，INR 3.94，FIB 0.83 g/L；血常規：WBC 2.87×109/L，RBC 3.07×1012/L，Hb 93 g/L，PLT 98×109/L ；鐵蛋白544 μg/L；血培養陰性；胸腹部CT：肺部少許炎癥灶，肝臟符合急性壞死的表現，脾大，少量腹水。心電圖、心臟彩超未見異常。術前診斷：急性肝衰竭，肝性腦病2期，HPS可能。MELD 評分：38分。手術適應證：急性肝衰竭，心肺腎功能基本正常。手術相對禁忌證：術后原發病復發可能。

術后治療經過：7月5日行肝移植術，手術順利，術后14 h拔除氣管插管，生命體征平穩。免疫抑制方案：術中甲強龍500 mg；術后甲強龍240 mg開始，40 mg/d減低。并于第1天晚上開始給予他克莫司膠囊[普樂可復(FK506)，2 mg，1次/12 h]，嗎替麥考酚酯膠囊(驍悉，0.5 g，1次/12 h)。預防感染：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(特治星，4.5 g，1次/12 h)，注射用醋酸卡泊芬凈(科賽斯，首劑70 mg，之后50 mg，1次/d)，注射用更昔洛韋(0.25 g，1次/d)。患者術后前4天恢復順利(相關化驗結果見表1)，術后第5天各項化驗指標反彈，肝功能變差，第6、7天惡化加劇；伴鐵蛋白急劇上升至 112 005 μg/L；同時從第4天開始出現持續高熱，體溫>38.5 ℃。治療小組經討論后考慮急性排斥反應可能性大(因凝血功能差、PLT低未行肝臟穿刺活檢)，同時不能排外合并感染，于術后第6天調整治療方案，接下來3天治療方案如下：(1)使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(ATG-f)(100、50、50 mg)，并增加FK506用量為3 mg，1次/12 h，加丙種球蛋白(20、20、20 g)；(2)升級抗生素等級：亞胺培南1 g，1次/8 h、利奈唑胺300 mg，1次/12 h ；(3)再次留取血、尿、引流液、痰培養，后證實均為陰性；(4)復查頭部、胸部、全腹部CT均未見明顯感染灶；(5)復查EBV、CMV、B19病毒均為陰性。經過上述治療后，患者轉氨酶明顯下降，體溫下降；但TBil一直處于250～300 μmol/L波動，并再次出現WBC、Hb、PLT明顯減少，與肝移植術后急性排斥反應治療情況不符。術后第10天請肝病科、血液科以及本科聯合會診，考慮患者HPS復發可能性大。建議完善骨髓穿刺檢查，復查可溶性CD25，繼續使用丙種球蛋白及對癥治療。術后第13天：骨髓涂片見噬血現象見圖1；可溶性CD25 9957 pg/mL。根據HPS診斷標準，符合下列條件：(1)發熱，體溫>38.5 ℃，時間6 d；(2)鐵蛋白 112 005 μg/L；(3)血細胞減少(WBC、RBC、PLT)；(4)可溶性CD25 9957 pg/mL；(5)骨髓穿刺見噬血細胞。患者HPS診斷成立。術后第14天，依據《噬血細胞綜合征診治中國專家共識》[4]，按HLH-2004方案進行化療，治療過程中間斷輸紅細胞懸液、皮下注射粒細胞刺激因子、輸PLT對癥治療，營養支持，預防感染，他克莫司血液濃度維持在7～8 ng/mL。經過2周期的化療及對癥治療后，患者肝功能、血常規、凝血功能、鐵蛋白化驗結果接近正常，于術后29 d順利出院，并于1周后至血液科繼續行下一階段化療。目前患者術后1年，定期隨訪，未出現噬血再發，精神狀態良好，各項化驗指標基本正常。

表1 治療過程中主要化驗指標結果

注：圖中箭頭所示為噬血細胞，可見細胞吞噬RBC、粒細胞及PLT(瑞氏染色，×1000)。

2 討論

HPS是一種多器官、多系統受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的細胞增生性疾病，于1979年首先由Risdull等報告, 多為常染色體隱性遺傳,發病年齡早, 80%患者在2歲以前發病。兒童原發性HPS的年發病率約為0.12/10萬。在日本和亞洲國家發病率較高，本病來勢兇險，東方患者的病死率約為45%[1,5]。

HPS由于觸發因素不同，分為“原發性”和“繼發性”兩大類。原發性HPS是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，目前已知明確與HPS相關基因有12種[6-7]。繼發性HPS與各種潛在疾病有關，由感染、腫瘤、風濕性疾病、器官移植等病因啟動免疫系統活化機制所誘發的一種反應性疾病[8-10]。在兒童HPS患者中以潛在基因缺陷為主，而成人HPS主要是感染、腫瘤、自身免疫性疾病為主。不同類型HPS發病機制略有不同，但最終病理生理機制相同，表現為：細胞毒性T淋巴細胞及巨噬細胞大量活化及堆積；自然殺傷細胞(NK細胞)及殺傷T淋巴細胞功能缺陷或活性降低；細胞因子風暴[11-12]。臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、 脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。根據HLH-2004方案，HPS治療分為兩個方面，一方面是誘導緩解治療，以控制過度炎癥狀態為主，達到控制HPS活化進展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在免疫缺陷和控制原發病為主，達到防止HPS復發目的[13]。

HPS患者都有不同程度肝損害，其中一部分以急性肝衰竭為主要表現，短期內出現肝損害的各種嚴重并發癥。肝移植是目前治療急性肝衰竭最有效的方法[14]，但關于HPS出現急性肝衰竭后是否能行肝移植存在爭議：(1)部分學者認為HPS是一種全身性疾病，肝臟只是疾病受累及器官，如果原發病不治療，新的肝臟將再次受累而出現肝損害[6]；(2)器官移植術后由于大量免疫抑制劑使用會導致免疫狀態出現急劇變化，也是HPS常見誘發因素之一，多個移植中心均有報道器官移植術后出現HPS的情況[10,15]；(3)原發性HPS屬于先天性遺傳基因缺陷，肝移植無法解決基因缺陷問題，不建議行肝移植術。(4)繼發性HPS行肝移植術，成功案例太少，目前全球報道僅16例肝移植術成功救治HPS相關肝衰竭的案例[16]，在國內還沒有成功的案例。術前需認真評估各方案及風險，謹慎選擇。

本例患者也以急性肝損害收住肝病科，后因治療中出現不明原因的持續發熱，三系減少等情況經血液科會診后考慮HPS可能，并進一步送相關檢測。患者由于病情進展迅速，出現急性肝衰竭、肝性腦病而緊急行肝移植術。在肝移植術前經肝移植醫生、肝病科醫生、血液科醫生反復討論，并針對疾病做了詳細分析。(1)診斷患者為繼發性HPS可能性大(術后第4天收到相關檢測結果：HPS相關基因陰性，可溶性CD25 6260 pg/mL，NK細胞活性功能正常。結合術前相關化驗、檢查及肝臟病理，患者術前診斷繼發性HPS成立)，治療效果相比原發性效果好[17]；(2)肝移植術后大量激素及免疫抑制劑的使用在一定程度上可以抑制異常活化的淋巴細胞及巨噬細胞，與HPS治療機理有一些相同之處[13,4]；(3)患者病情危急，若不行肝移植術短期內將出現死亡，肝移植術后雖然有一定死亡風險，但也有成功報道的案例[16]。在將情況詳細告知家屬后，家屬選擇肝移植手術。術后第6天患者在肝功能、凝血功能已經基本恢復的基礎上再次出現嚴重急性肝損害，并出現三系減少、高熱現象，通過對癥治療后癥狀稍改善，后經骨髓穿刺明確有噬血現象，證實HLH術后再發。經血液科、肝病科聯合會診意見：行HLH-2004方案進行誘導治療。通過HLH-2004方案治療后，患者逐漸恢復，各項化驗指標接近正常。

本例治療相關經驗總結如下：(1)肝移植術前對疾病做了詳細預案及分析；(2)術后出現肝功能及凝血功能波動后及時使用ATG-f及大劑量丙種球蛋白改善了免疫亢進狀態，避免因免疫因素導致肝臟進一步損害；(3)及時行骨髓穿刺明確噬血現象；(4)多學科會診明確診斷及制定了治療方案；(5)充足血制品及營養支持。不足之處在于，患者出現HPS的病因一直未明確，可能屬于隱源性，以后需繼續觀察。

總之，HPS是一種日益被認識的成人罕見疾病，疾病診治需要多學科共同努力。對于短期內出現肝功能衰竭的繼發性HPS患者，雖然肝移植術后有再次出現噬血并導致肝臟出現損害的可能，但通過肝移植手術，患者肝功能、全身狀況得到了改善，為下一步治療贏得了時間，延長了生存期[18]。因此，筆者認為，在繼發性HPS導致的急性肝衰竭患者中，如果原發病并非腫瘤以及沒有合并其他臟器衰竭，肝移植手術可以嘗試作為一種重要治療手段。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬景勝、武雅君負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊文濤、何佳珂、朱紅飛、饒燕飛參與收集數據，修改論文；鐘林、李齊根負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。