非酒精性脂肪肝患者病情嚴重程度與炎性因子的相關性研究

王憲紅，高志峰

（1.安陽市第五人民醫院檢驗科；2.濮陽市安陽地區醫院，河南 安陽 455000）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是臨床發病率較高的一種慢性肝病，并且是引發肝硬化、肝癌的常見基礎疾病。 據臨床研究顯示[1]，胰島素抵抗（IR）造成的肥胖、糖代謝異常作為誘發NAFLD 主要因素,伴隨著近年來肥胖群體與2 型糖尿病發病率的增多，NAFLD 逐漸成為影響人們健康與生命安全的疾病之一。 有研究認為在該病的發展中，某些炎癥因子在其中扮演著重要角色, 不僅參與了NAFLD的過程，同時還能夠介導IR 的發生，從而加重患者病情[2,3]。 為進一步了解炎性因子與NAFLD 發生及其病情程度的相關性，本次研究選取了90 例不同疾病程度的NAFLD 患者與90 例健康體檢者為對象進行了白細胞介素6 （IL-6）、 白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）等炎性因子的對比探究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年2月-2020年2月收治的90 例NAFLD 患者為研究對象，將其納入研究組，并按照病情程度，將研究組患者分為輕度組30 例、中度組26 例、重度組34 例；另外選取同時段的90 例健康體檢者為對照組。 研究組中，輕度組：男性患者19 例、女性11 例，年齡在26～68歲，平均45.23±5.62歲；中度組：男性患者19 例、女性7 例，年齡在23～67歲，平均45.45±5.47歲；重度組：男性患者21 例、女性13 例，年齡在25～70歲，平均46.18±5.56歲。 對照組中，男性患者61例、女性29 例；年齡在24～69歲，平均46.14±5.70歲。 研究組與對照組患者在性別分布與年齡分布情況比較中，差異無統計學意義（P＞0.05）。 研究在向醫院倫理委員會申請獲得批準后開展。

1.2 納入與排除標準 納入標準：⑴研究組均滿足《2017 美國非酒精性脂肪性肝病診斷與管理指南解讀》[4]中關于NAFLD 的診斷標準；⑵研究組、對照組均無飲酒史或近3年內飲酒量換算為乙醇量，男性＜140g/周、女性＜70g/周；⑶資料完整且對研究知情同意并簽署知情同意書。 排除標準：⑴合并肝臟或其他臟器惡性腫瘤； ⑵研究組排除藥物或中毒性肝炎； ⑶合并原發性膽汁性膽管炎或自身免疫性肝炎；⑷合并糖尿病嚴重并發癥。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 采集入組對象清晨時空腹狀態下靜脈血5ml，以3000r/min 對采集的血液樣本進行離心分離10min，將血清樣本保存于-20℃的冰箱中待測。

1.3.2 檢測方法 采用酶聯免疫吸附法(ELISA 法)分別 對IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平進行檢測，試劑盒為上海信裕生物科技有限公司生產，酶標儀為深圳市科力易翔儀器設備有限公司的iBIO-RADMark 酶標儀。 檢測時嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 觀察指標 對比觀察研究組患者與對照組健康體檢者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 情況； 對比研究組不同病情程度患者上述指標水平變化情況，采用Pearson 相關性分析，觀察不同病情程度與上述指標水平的相關性。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 22.0 軟件進行統一處理，計數資料的表達形式為（n，%），行χ2檢驗；計量資料的表達形式為（±s），行獨立樣本t 檢驗。 多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 法，P＜0.05 為差異有統計學意義，采用Pearson 進行相關性分析。

2 結果

2.1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比見表1。

表1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比（±s）

表1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比（±s）

組別（n=90） IL-6（pg/ml）研究組對照組t P 38.85±6.48 5.18±1.33 25.449＜0.001 IL-8（pg/ml） TNF-α(ng/L)42.36±7.10 11.23±3.22 19.964＜0.001 33.26±5.23 10.58±4.31 16.732＜0.001 hs-CRP(mg/L)18.85±2.36 5.68±2.02 21.197＜0.001

2.2 研究組不同病情程度患者炎性因子水平對比見表2。

表2 不同病情程度患者炎性因子水平對比（±s）

表2 不同病情程度患者炎性因子水平對比（±s）

組別 IL-6（pg/ml）輕度組（n=30）中度組（n=26）重度組（n=34）IL-8（pg/ml）TNF-α（ng/L）FP 29.26±5.34 37.18±5.40 46.75±6.03 5.214 0.001 33.82±6.43 37.09±6.39 51.58±7.17 4.510 0.002 26.19±4.20 31.84±4.25 40.02±4.58 4.727 0.007 hs-CRP（mg/L）13.44±2.41 16.75±2.48 20.81±3.12 4.785 0.006

2.3 NAFLD 患者病情程度與炎性因子水平相關性分析 NAFLD 患者不同病情分級經Pearson 相關性分析后顯示，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平與患者病情分級呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 不同病情程度與炎性因子水平相關性分析（r 值）

3 討論

NAFLD 是一種非酒精刺激造成的彌漫性肝實質細胞脂肪變性、脂肪堆積綜合征，該病患者通常無明顯癥狀，部分可表現為消化不良、肝脾腫大、或肝區隱痛等[5]。 目前臨床針對NAFLD 的發病機制，認為其主要與IR 和遺傳易感性有關，有研究提出，炎性因子在介導IR 繼而引起NAFLD 的發生與發展中發揮著重要作用[6]。

本次研究結果顯示，通過對比NAFLD 患者與健康體檢者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 等水平發現，研究組患者上述指標水平高于對照組（P＜0.05），這一結果提示炎性因子參與了NAFLD 的發生。 這與相關研究觀察到NAFLD 患者血清TNFα、IL-6 水平高于健康對照組的結果相似[7]。 結合上述研究，炎性因子在NAFLD 中發揮作用，主要是由于蓄積的脂肪酸與脂質過氧化物對患者肝細胞產生毒理作用時，引起肝細胞出現炎性損傷，繼而出現IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 高水平表達。 當出現炎性因子水平高表達時，其中IL-6 對脂蛋白酶活性能夠產生抑制作用，繼而加重脂肪蓄積、介導脂肪變性，并且還能夠介導IR 產生；IL-8 主要對中粒細胞產生趨化、激活的作用，促使中粒細胞釋放彈性蛋白酶，生成活性氧化代謝產物，從而引起組織細胞浸潤，造成肝細胞損傷[8]。 TNF-α 能夠與肝細胞膜受體進行結合，促使肝細胞死亡，并對肝內活性氧增加與中粒細胞激活產生誘導，繼而加重肝細胞炎癥反應[9]。 hs-CRP 則能夠強化IR，使得胰島素對脂肪代謝調節作用降低，進而導致游離脂肪酸水平升高，在NAFLD 患者中，hs-CRP 作為急性時相蛋白，還可誘導肝細胞腫大、變性，誘發脂肪肝[10]。 為此，本研究推測，炎性因子不僅參與了NAFLD 的發生，并對其發展產生了促進作用，炎性因子水平越高其介導作用增強，促使疾病加重。

本研究結果還顯示，不同病情程度的NAFLD患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 炎性因子水平對比，重度組患者分別高于中度組、輕度組（P＜0.05），這一研究結果驗證了上述推測，提示不同病情程度NAFLD 患者其炎性因子水平表現出明顯差異，炎性因子水平與NAFLD 病情炎癥程度呈正相關。 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平的升高反映出患者機體炎癥狀態越嚴重，而炎癥狀態加重則會進一步造成肝功能損害，促使患者病情加重[11]。 與此同時，這些炎性因子又可介導IR，造成IR 加重并使其參與到二次打擊中，當其水平升高時，IR 作用增強，導致患者代謝水平下降，脂肪進一步堆積患者體重增加，繼而加重肝臟的負擔。 雖本次研究中并未對這一推測進行驗證，但在相關文獻[12]中有人對 “NAFLD患者體重指數與代謝異常及肝臟炎癥程度的相關性” 進行了分析，其研究顯示，患者體重指數增加，其肝臟炎癥程度與纖維化程度升高，預示著患者體重與炎癥有一定相關性。

綜上所述，在NAFLD 患者中，炎癥因子參與了該病的發生與發展，伴隨著IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 等炎性因子水平的升高，患者炎癥程度加重，同時肝功能損害加重。 故而針對NAFLD 患者，臨床通過加強對患者血清炎性因子水平的監測，可動態掌握其病情變化情況，以指導臨床調整診療方案，改善患者預后。