LTZ 聯合Hp- HMG 低劑量方案治療耐藥PCOS 患者對SHBG、DHEAS 的影響及其意義

許艷華，單遠媛，路云

（鶴壁煤業（集團）有限責任公司總醫院（鶴壁市第二人民醫院）婦產科，河南 鶴壁 458000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome,PC OS） 是一種以慢性無排卵及高雄激素血癥為特征的育齡女性常見疾病[1]。 患者臨床表現以月經周期不規律、不孕、多毛等為主，本病嚴重影響患者生活質量[2]。 來曲唑（Letrozole，LTZ）是芳香化酶抑制劑的一種，具有抑制雌激素水平，降低雌激素對女性內分泌的影響等功能[3]。 尿促性素(human tropin,HMG)是一種促性腺激素，具有促卵泡生成素表達等功能，對女性卵泡發育及成熟具有重要作用。 高純度尿促性素（High purity human tropin，Hp -HMG）則是排除常規HMG 內的無關蛋白，并降低了HMG 促黃體生成素活性后的一種藥物[4]。 為分析LTZ 聯合Hp-HMG 在PCOS 中的臨床價值，并探究其對患者血清指標的影響，本文選取114 例PCOS 不孕患者進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月在我院就診的耐克羅米芬的PCOS 不孕患者114 例，納入標準： ⑴PCOS 診斷符合2003年美國生殖醫學會及歐洲人類生殖與胚胎學會在鹿特丹會議上推薦的標準，耐克羅米芬標準為至少6 個克羅米芬治療周期有1 個周期克羅米芬劑量為150mg，均無優勢卵泡發育；⑵均為初次治療；⑶患者及家屬知情同意。 排除標準：⑴有泌尿生殖系統感染、性傳播疾病等；⑵合并有惡性腫瘤、內分泌疾病、肝腎功能障礙等其他疾病。 根據治療方案的不同分為觀察組（n=55）和對照組（n=59），兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療及隨訪方法 對照組給予Hp-HMG 低劑量方案治療：于月經第8d 開始給予患者肌肉注射75IU Hp-HMG （馬鞍山豐原制藥有限公司），1 次/d，持續3d。 隨后選用東芝Aplio 500 彩色多普勒超聲診斷儀對患者進行陰道超聲檢測，分析患者卵泡發育情況，根據患者卵泡數量、大小以及子宮內膜狀態調整Hp-HMG 給藥劑量，最大劑量為140IU/d。觀察組給予LTZ 聯合Hp-HMG 低劑量方案治療，LTZ 給藥方案為：于月經第3d 開始給予患者5mg LTZ（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）口服，1次/d，持續5d；月經第8d 進行Hp-HMG 給藥，方案參照對照組。 當患者主導卵泡直徑( follicle diameter，FD)高于18mm 或存在兩個及以上卵泡FD 高于16mm，且患者尿促黃體生成激素＞40～50IU/L 時給予患者皮注0.1L GnRH-a（法國博福益普生制藥有限公司），并囑咐患者GnRH-a 注射24d 后同房。 GnRH-a 注射48d 后囑患者來院再次行陰道超聲檢測，觀察是否排卵，并給予患者20mg 地屈孕酮口服，1 次/d，持續20d。 超聲顯示患者存在4 個及以上卵泡FD 高于14mm，或者存在3 個及以上卵泡FD 高于18mm，且卵巢直徑高于5cm，并存在惡心、嘔吐、腹脹等癥狀者，則需取消治療，同時囑咐患者做好避孕措施。 治療20d 后卵巢依然無反應的患者，則終止治療。

1.3 檢測方法 抽取兩組患者入院和治療后次日清晨外周靜脈血4ml，5000r/min，6cm 半徑，離心14min，收集上清后選用電化學發光法檢測兩組患者FSH、LH、T 和E2 等激素表達水平，試劑盒由上海凱創生物技術公司提供； 選用ELISA 法檢測患者性激素結合球蛋白( SHBG) 及硫酸脫氫表雄酮( DHEAS)表達水平，試劑盒由北京博邁斯科技發展有限公司提供，操作根據相應說明書進行。 所有指標檢測儀器UniCel DxI800 全自動免疫分析系統（美國貝克曼庫爾特有限公司）

1.4 統計學處理 數據分析采用SPSS22.0 軟件，計量資料采用（±s)表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數資料比較使用χ2檢驗。 檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組促排卵及妊娠情況比較 觀察組hCG 日內膜厚度、 優勢卵泡數及臨床妊娠率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組促排卵及妊娠情況比較

2.2 兩組治療前后性激素比較 觀察組和對照組治療后FSH、LH、T 和E2 均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組治療后LH 和T 明顯低于對照組（P＜0.05），而E2 明顯高于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后性激素比較

2.3 兩組治療前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較 觀察組和對照組治療后TC 和LDL-C 較治療前降低（P＜0.05），而HDL-C 均較治療前提供（P＜0.05）；觀察組治療后HDL-C 明顯高于對照組（P＜0.05）,而LDL-C 明顯低于對照組(P＜0.05)。 見表4。

表4 兩組治療前后血脂比較

2.4 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較 觀察組和對照組治療后血清SHBG 較治療前升高（P＜0.05），而DHEAS 較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后血清SHBG 明顯高于對照組（P＜0.05），而DHEAS 明顯低于對照組（P＜0.05）。 見表5。

表5 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較

3 討論

PCOS 患者伴長期的卵泡選擇障礙現象，募集的卵泡往往停滯在小竇卵泡階段，雖然對FSH 刺激具有一定反應，但難以無法形成優勢卵泡[5]。 不同卵泡的FSH 閾值也各不相同，只有FSH 達到一定閾值卵泡才可以繼續發育，而PCOS 患者卵泡FSH 閾值較健康女性更大，并且與患者卵巢敏感度有關[6]。 因此，臨床往往通過藥物來增加患者卵巢內小卵泡的募集，并促進優勢卵泡形成。 但需要注意的是，藥物干預一旦超過某個閾值，患者將可能出現多卵泡共同發育情況，并且體內雌激素也將異常表達，進而引發卵巢過度刺激綜合征，導致多胎妊娠或宮內外同時妊娠等不良現象[7]。 本研究選取的LTZ+Hp-HMG 低劑量方案的一種安全且刺激較小的促排卵方案。

LTZ 是芐三唑類衍生物的一種，可抑制中樞系統內的芳香化酶的功能，并降低人體雌激素水平，抑制雌激素對促性腺激素合成的負反饋效應，進而增強促性腺激素表達，刺激卵泡發育[8]。LTZ 不與雌激素受體結合，因此本品對人體子宮內膜生長及子宮黏液無影響，這對提高精子穿透率及受精卵著床率具有重要意義[9]。 LTZ 還可阻止雄激素的雌激素向轉化，并誘使卵巢內雄激素出現一過性高表達，進而增強FSH 基因受體表達，提升卵泡的FSH 敏感性。 Hp-HMG 是促性腺激素不足的女性不孕癥常用藥物，本品含有大量的FSH 及hCG。 其中hCG 是滋養層分泌的一種蛋白，具有類似于LH α 亞單位的功能，可與LH 受體結合并生成與LH相似的功能。 Hp-HMG 具有純度高，蛋白質雜質含量少，批間穩定等優勢[10]。 本組研究中，觀察組hCG日內膜厚度、 優勢卵泡數及臨床妊娠率明顯高于對照組，表明LTZ 聯合Hp-HMG 低劑量方案在促排卵及提升妊娠率上具有顯著優勢。 有研究發現[11]，LTZ+小劑量Hp-HMG 給藥后，PCOS 患者卵泡率及單卵泡發育率顯著上升，并且子宮內膜厚度及周期妊娠率也大幅上升，這與本組研究結果相似。 相較其他促排卵方案，LTZ 聯合Hp-HMG 低劑量方案還具有用藥時間短，劑量小，相關醫療支出少，患者接受度高等優勢。

LH 是子宮排卵及黃體生成的重要介質，近幾年的研究發現[12]，LH 可抑制小卵泡數量，并增強優勢卵泡形成率，降低多胎及卵巢過度刺激綜合征發生率；T 高表達是PCOS 患者重要病理表現；E2是卵泡顆粒細胞合成的一種雌激素，具有促細胞合成DNA、RNA 及蛋白等功能[13]。 本組研究中，觀察組治療后LH 和T 水平明顯低于對照組，而E2明顯高于對照組，表明聯合給藥方案可有效改善PCOS 患者內分泌水平，降低患者雄激素表達水平。 SHBG 是性激素運輸載體之一，多毛癥及男性化女性SHBG 表達水平僅為健康女性的50%左右，提示SHBG 低表達與PCOS 密切相關[14]。DHEAS 則是雄激素的一種，主要由腎上腺皮質合成，DHEAS 高表達與PCOS、腎上腺腫瘤等疾病有關[15]。 本組研究中，觀察組治療后血清SHBG 為明顯高于對照組，而DHEAS 明顯低于對照組，表明聯合給藥方案可有效改善患者SHBG、DHEAS 水平來抑制高雄激素血癥，并增強性激素功能，進而提高患者排卵率及妊娠率。

本研究通過對比實驗發現，LTZ 聯合Hp-HMG 低劑量方案具有較高促排卵療效，可顯著提高PCOS 排卵率及妊娠率。 但由于本研究屬于回顧性分析，研究基礎資料總量及完整度可能還存在一定缺陷，這有待我們隨后的研究完善。

綜上所述，LTZ 聯合Hp-HMG 低劑量方案治療PCOS 患者有較好的效果，且藥物劑量小，費用少，患者依從性高，值得臨床使用。