左束支區域起搏對三尖瓣反流的影響

王倩，李曉飛，王釗，朱浩杰，樊曉寒

起搏導線需要跨過三尖瓣進入右心室起搏心室，起搏導線相關的三尖瓣反流（TR）是起搏器植入術后常見并發癥之一。由Nachnani 等[1]首次報道起搏導線相關的TR，定義為起搏器或植入式心律轉復除顫器（ICD）植入術后經三尖瓣的右心室導線引起的或加重的TR。左束支區域起搏（LBBAP）是近年來創新的一種生理性起搏方式[2]，已有研究證實LBBAP 能夠獲得較好的電同步性和機械同步性[3-4]，有助于維持和改善心臟功能。LBBAP 應用的電極導線較常規右心室起搏導線更細更軟，植入位點是右心室基底部間隔。LBBAP 起搏導線和起搏植入部位是否影響三尖瓣的功能目前國內外尚缺乏研究報道。本文擬通過前瞻性觀察性研究評估LBBAP 對三尖瓣功能的影響，并探討其可能的影響因素。

1 資料與方法

研究對象：前瞻性入選2019 年9 月至2020 年12 月來在中國醫學科學院阜外醫院本團隊成功實施LBBAP 植入單腔或雙腔永久起搏器的患者331 例。所有患者均符合如下納入標準：（1）符合單腔或雙腔永久起搏器植入Ⅰ類或Ⅱa 類適應證；（2）成功完成LBBAP 手術；（3）簽署知情同意書同意植入起搏器并接受臨床隨訪和臨床資料分析。排除標準：（1）既往已行心室電極植入；（2）術前行三尖瓣成形術或生物瓣置換術；（3）各種原因術前未行超聲心動圖檢查的患者；（4）有明確心臟再同步化治療（CRT）或者ICD適應證的患者；（5）因年齡過大或者各種原因不能回我院進行臨床隨訪的患者。

超聲心動圖檢查：采用Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀（通用電氣公司,挪威），靜息狀態下患者取左側臥位，平靜呼吸，連接心電圖，于右心室流入道切面、優化顯示右心室的心尖四腔心切面、標準心尖四腔心切面獲取二維動態圖像，評估患者心臟結構和功能等指標，包括：左心室舒張末期內徑（LVEDd）、左心室射血分數（LVEF）、右心室舒張末期內徑（RVEDd）。TR 程度定義：TR程度以反流束面積與右心房面積比（TR/RA 面積比）為評估標準[5]：TR/RA 面積比＜10%定義為無TR；10%≤TR/RA 面積比＜20%定義為輕度TR；20% ≤TR/RA 面 積 比＜40% 定 義 為 中 度TR；TR/RA 面積比≥40%定義為重度TR。中度或重度TR定義為有臨床意義TR。于心尖四腔心切面在心室收縮期末測量右心房內徑（RAD），從心房游離壁的中點到房間隔的中點垂直于房間隔測量右心房左右徑，從三尖瓣環的中心到右心房頂的中心，平行于房間隔測量右心房的上下徑，按照美國超聲心動圖協會關于超聲心動圖評估右心功能的指南標準[6]：當右心房面積＞18 cm2，右心房左右徑＞44 mm 或右心房上下徑＞53 mm 時，提示右心房內徑擴大。心室擴大定義為男性LVEDd＞55 mm，女性LVEDd＞50 mm。

LBBAP 的操作方法：手術方法已在Li 等[7]研究中描述并后期進行改良。連接多導心電記錄儀（通用電氣公司，美國）術中通過8F 可撕脫鞘送入SelectSite His C315 鞘（美敦力，美國）及SelectSecure 3830 導線（美敦力，美國），跨過三尖瓣至心室間隔側，通過解剖定位到中位間隔靠近三尖瓣環1.5～3.0 cm 處，將導線推出導管接觸室間隔心內膜，連接測試線開始測試單極感知、2 V 起搏心電圖和起搏阻抗，根據體表起搏心電圖V1導聯QRS 波群形態結合感知和阻抗數值選擇合適的擰入位點，將導線頭端向間隔部深擰4～5 圈，再進行上述測試，并根據起搏心電圖QRS 波群形態和電極感知及阻抗情況判斷電極深度和是否起搏左束支，當起搏心電圖V1導聯QRS 波群呈不完全右束支阻滯（RBBB）形態，輸出低電壓2 V/0.4 ms 與高電壓5 V/0.4 ms 起搏時達峰時間均在90 ms 以內且保持不變時，即停止擰入。

左束支奪獲的標準[8-9]：體表心電圖標準：（1）起搏圖形：單極起搏V1導聯QRS 波呈RBBB 形態；（2）左心室達峰時間：測量V5導聯起搏脈沖到R 波頂峰的間期即左心室達峰時間，高低電壓起搏左心室達峰時間基本一致。腔內心電圖標準：（1）記錄到P 電位；（2）起搏釘至QRS 波群起始存在等電位線。將LBBAP 成功定義為同時滿足兩條體表心電圖標準與任意一條腔內心電圖標準的起搏。

研究流程：符合入組標準的患者，前瞻性收集臨床資料，術前1 周內完成超聲心動圖檢查，行永久起搏器植入術，術后3 個月、6 個月、12 個月進行超聲心動圖隨訪。

定義：（1）TR 進展：隨訪超聲心動圖評估的TR程度較術前進展至少一個等級為TR 進展，反之，則為TR 無進展；（2）新發TR 與無TR：選擇術前無TR 的患者，隨訪超聲心動圖評估術后出現TR 為新發TR，術后仍無TR 為無TR；（3）有意義TR 與無意義TR：選擇術前無臨床意義TR 的患者，隨訪超聲心動圖評估進展為有臨床意義TR 為有意義TR，術后仍為無臨床意義TR 為無意義TR；（4）TR 改善定義為：術前存在TR，術后隨訪超聲心動圖評估的TR 程度較術前改善至少一個等級。

統計學方法：采用SPSS 26.0 軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，組內應用配對樣本t檢驗進行比較；計數資料以構成比表示，兩組間的比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析確定術后TR 新發和進展的危險因素。采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料

在研究期間符合納入標準的患者共331 例，其中303 例患者完成了術前及術后超聲心動圖的評估，失訪患者28 例（8.5%）。如表1 所示，303 例完成隨訪患者平均隨訪時間（6.63±4.57）個月，平均年齡（62.5±14.3）歲，其中男性167 例（55.1%），心房顫動患者83 例（27.4%）。起搏器植入適應證中病態竇房結綜合征123 例（40.6%）和房室阻滯188 例（62.0%）。入組患者合并肥厚型梗阻性心肌病2 例（0.7%），合并心肌梗死15 例（5.0%），合并高血壓病及糖尿病分別為160 例（52.8%）和54 例（17.8%）。患 者 術 前LVEF 為（62.0±7.1）%，LVEDd 為（48.5±6.8）mm，RVEDd 為（23.0±4.0）mm，入選患者中LVEF 為35%～40%患者6 例（2.0%），心臟輕度擴大患者54 例（17.8%）。術中及術后入選患者未發生氣胸、血胸、心臟穿孔、心包填塞、囊袋積血等情況，1 例患者術后出現心房電極脫位，行心房電極調整術后恢復。

表1 303 例完成隨訪患者的基線資料

2.2 LBBAP 對TR 的影響

術前存在TR 患者137 例（45.2%），包括輕度TR 102 例（33.7%）、中度TR 26 例（8.6%）和重度TR 9 例（3.0%）；術后TR 患者126 例（41.6%），包括輕度TR 97 例（32.0%）、中度TR 24 例（7.9%）和重度TR 5 例（1.7%）。整體上LBBAP 術后較術前TR 患者比例有減少（從45.2%減至41.6%）。

術后TR 無進展患者260 例（85.8%），術后TR 改 善57/137 例（41.6%）。TR 進 展 患 者43 例（14.2%），其中包括TR 進展1 級患者42 例（13.9%）及TR 進展2 級患者1 例（0.3%），術后進展為有意義TR 共14 例（4.6%），術后出現新發TR 患者29例（9.6%）。

2.3 LBBAP 術后TR 進展的危險因素（表2）

表2 TR 進展患者與TR 無進展患者對比情況

LBBAP 術后TR 無進展與TR 進展患者在年齡、性別、病因、合并疾病、超聲心動圖評估左心室功能及TR 情況，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。TR 進展患者心房顫動的比例顯著高于TR 無進展患者（46.5% vs. 24.2%，P=0.005）。另外，雖然RVEDd 在兩組間差異存在統計學意義，但具體數值[（23.1±4.2）mm vs.（22.2±2.3）mm，P=0.013]相差不足1 mm。行二元Logistic 回歸分析發現，校正多個危險因素后心房顫動（OR=2.749，95%CI：1.404～5.380，P=0.003）是LBBAP 術后TR 進展的危險因素。

LBBAP 術后有意義TR 患者14 例，對比254例無意義TR 患者臨床資料發現，有意義TR 患者的房室阻滯發生比例明顯較低（35.7% vs. 64.6%，P=0.044），而持續性心房顫動比例（42.9% vs. 5.1%，P＜0.001）和術前二尖瓣反流（MR）比例（78.6% vs.42.5%，P=0.011）均顯著高于TR 無意義患者。二元Logistic 回歸分析發現，持續性心房顫動（OR=7.212，95%CI：1.928～26.969，P=0.003）與LBBAP 術 后 出現嚴重有意義TR 的危險增加明顯相關。LBBAP 術后新發TR 29 例，多為輕度TR，與137 例無新發TR 患者對比分析，發現合并持續性心房顫動比例（10.3% vs. 1.5%，P=0.038）顯著增高。

2.4 LBBAP 術后TR 改善情況

LBBAP 術后原有TR 改善的患者占41.6%（57/137），57 例患者LBBAP 手術前后左心房前后徑[（39.7±7.5）mm vs.（38.0±7.7）mm，P=0.010]和RVEDd[（24.1±4.1）mm vs.（22.4±3.2）mm，P=0.003]有明顯縮小，右心房增大的患者比例有所下降（45.6% vs. 26.3%，P=0.050），但未達到統計學意義。LVEDd 和LVEF 無明顯變化（P均＞0.05），具體見表3。

表3 57 例LBBAP 術后TR 改善患者術前術后超聲心動圖參數比較

3 討論

本研究首次通過大樣本心動過緩接受LBBAP治療的患者分析了LBBAP 這種新的生理性起搏模式相關TR 的情況。本研究發現，LBBAP 術后部分患者出現新發TR 和TR 進展現象，總體比例不高。心房顫動是增加LBBAP 術后TR 進展的危險因素，持續心房顫動也是增加LBBAP 術后出現有意義TR 的危險因素。另外對于術前有TR 的患者，有41.6%的患者在LBBAP 術后出現TR 改善，術后隨訪還出現了左心房前后徑和RVEDd 明顯縮小的趨勢。

既往研究報道傳統右心室起搏相關TR 發生率為7%～44.7%[10-17]，發生率波動較大的原因為：研究多為回顧性，各研究納入標準不同導致入組患者存在選擇性偏倚，隨訪時間長短不一以及不同研究中超聲心動圖評估TR 程度的標準不同。Kim 等[12]回顧性分析了248 例患者植入永久起搏器或ICD 術后對TR 的影響，發現右心室導線植入3 個月，TR 加重至少一個等級者為24.2%，其中起搏器右心室導線與ICD 右心室除顫導線的發生率分別為（20.7%vs. 32.4%），約21.2%術前無意義TR 患者在術后出現TR 進展，且與未植入起搏器的患者相比，植入組術后發生有意義TR 者增加了4 倍。Fanari 等[16]回顧分析了206 例（120 例植入永久起搏器和86 例植入ICD）患者，平均隨訪（29±19）個月，發現44.7%的患者TR 惡化至少一個等級。H?ke 等[18]對239 例（48 例永久起搏器和191 例ICD）患者進行1～1.5 年隨訪觀察發現：38%患者術后出現有意義TR。Lee 等[19]對382 例植入永久起搏器或ICD患者進行1 200 d 的隨訪觀察，發現19.3%患者TR 加重一個等級，10%患者TR 加重兩個等級。Al-Bawardy 等[20]的大型單中心回顧性研究，共1 596 例患者（611 例植入永久起搏器和985 例植入ICD）中位隨訪10 個月，有意義的TR 發病率從術前的27%，1 個月增長至31%，4 年增至35%。Cho 等[21]對530 例植入雙腔起搏器后的患者進行回顧性分析，平均隨訪7.6 年，有意義TR 發生率為14.5%。以上研究結果提示隨著隨訪時間延長，發現TR 的比例越高，另外,導線相關TR 的發生和植入導線類型有關。

本研究分析的是LBBAP 這種新型的生理性起搏模式對TR 的影響。首先，導線的類型和既往導線不同，3830 導線較既往心室起搏導線更細更軟。Kim 等[12]研究發現植入除顫導線的患者TR 發生或加重的概率高于普通起搏導線患者，其原因可能與除顫導線直徑大、質地硬有關，更有可能引起三尖瓣機械損傷。本研究中,與先前大多研究對比TR 進展的比例較低，可能與LBBAP 應用的特殊電極有關。其次，起搏導線植入位置不同，LBBAP 導線植入在右心室間隔距離三尖瓣環較近的位置穿過間隔起搏左束支，這個位置在植入過程中就可以損傷三尖瓣膈瓣，可能穿透三尖瓣膈瓣擰入間隔，從而影響三尖瓣功能。傳統右心室導線植入或操作時就可能因為機械因素導致的三尖瓣損傷[11，13，22]，如三尖瓣穿孔、瓣葉粘連，以及導線對瓣葉功能的干擾導致瓣膜閉合不全。LBBAP 可能通過機械因素導致TR 進展。本研究結果顯示了LBBAP 對三尖瓣功能的影響，部分（14.2%）患者在LBBAP 術后出現TR進展，絕大多數TR 進展一個等級，只有1 個患者TR 進展兩個等級（0.3%），術后進展為有意義TR只有14 例（4.6%），絕大多數為術后出現新發輕度TR（9.6%）。第三，LBBAP 是生理性起搏，通過起搏傳導束奪獲心室，從而獲得心室同步收縮，理論上可以改善心功能，逆轉心室和心房重構。由于傳統的右心室起搏導致心室激動順序異常，心室收縮不同步，常可引起繼發性TR[23-25]。本研究發現，LBBAP 術后有41.6%的術前存在TR 的患者術后TR 得到改善，且隨訪時左心房和右心室有明顯縮小的變化，這些可能是生理性起搏導致心室收縮同步性改善帶來的結果。

另外，本研究發現心房顫動是出現TR 進展的重要危險因素。Al-Bawardy 等[14]研究發現心房顫動導致起搏器植入術后有意義TR 發生率增加，持續性心房顫動、陣發性心房顫動、竇性心律時有意義的TR發生率分別為21.8%、12.9%和11.6%（P=0.002）提示了心房顫動對于TR 進展具有明顯的影響。還有研究顯示心房顫動可增加TR 的發生率[19，26-29]，結合本研究結果提示，心房顫動患者心房擴大，繼而三尖瓣瓣環擴大，導致瓣膜反流，導線植入可能是并存的加重TR 的危險因素。對比國內外傳統右心室起搏位點的研究結果，本研究中LBBAP 術后TR 進展的比例無明顯的增高，但是由于本研究沒有隨機對照臨床研究結果的對比，并不能說明LBBAP和傳統右心室起搏導線術后TR 進展風險的差別。Schleifer 等[30]曾進行一項63 例患者的前瞻性隨機對照臨床研究，隨訪一年發現導線位置（右心室心尖部、右心室間隔部、左心室冠狀靜脈竇）、直徑（起搏器導線、ICD 除顫導線）對TR 進展的影響無顯著差異，說明TR 的影響受到許多合并疾病及手術操作技巧等因素影響，觀察性研究結果只有提示意義。因此本研究的局限性是沒有同期右心室起搏人群的對比，沒有進行隨機對照臨床研究，本研究結果不能說明LBBAP 這種起搏模式和其他起搏模式對于TR 進展的影響是否有差異。

總之，本研究首次報道了緩慢性心律失常患者中行LBBAP 起搏對TR 的影響。研究樣本量較大，均采用超聲心動圖隨訪，本研究發現LBBAP 在少部分患者中導致TR 進展，心房顫動可能是LBBAP 術后發生TR 進展的危險因素。LBBAP 在還可以改善部分患者術前就存在TR 狀態，可能與生理性起搏心室同步性改善導致心房和右心室縮小有關。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突