18～30歲女性乳腺癌的4種分子亞型與影像學特征的相關性

符青云，歐陽小明，郅 程，何凱寧

1廣東省江門市五邑中醫院病理科，廣東 江門 529031；2廣州醫科大學附屬第二醫院病理科，廣東 廣州510260

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤，近期研究顯示，亞洲國家30歲以下年輕女性乳腺癌患病率超過3.1%，近幾年乳腺癌的發病率在20歲后顯著增加，5年生存率則明顯下降，提示預后更差［1-3］。有研究顯示不同分子亞型乳腺癌的臨床表現、治療效果、預后存在顯著差異［4-5］，術前準確識別乳腺癌分子亞型對早期特異性治療具有重要意義，可能會延長患者的生存時間。活檢是病理評估的金標準，但它是侵襲性的，依從性會受到影響。若能通過無創影像診斷方法來識別分子亞型將會具有更大的臨床價值。乳房X光檢查被廣泛用于診斷乳腺癌，但由于該年齡段的青年女性被標準篩查方案指南排除在外，且乳腺纖維腺體實質組織密度較高，可遮擋病變，這可能會降低數字化乳房X線攝影的敏感度和準確性［6-7］。此外，當數字化乳房X線攝影發現不對稱致密區域時，需要進一步的影像檢查評估，而數字乳腺斷層合成攝影可以降低重疊乳腺實質的遮蔽效應，減少假陰性，提高檢出率［8］。已有研究分析不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征、單一X線或超聲表現特點［9-11］，但針對30歲以下年輕女性乳腺癌的影像學特征報道極少。有研究發現30歲以下青年女性乳腺癌的部分影像學特征可用于預測某些腫瘤免疫組織化學分子亞型，如Luminal A型乳腺癌及三陰性乳腺癌多為腫塊樣病變，Luminal B型乳腺癌中腫塊伴鈣化病變多見，HER2過表達型多見單純鈣化樣病變等［12］。隨著驅動基因的重要性不斷增強，首先明確判斷HER-2狀態成為分子分型的重要原則［13］。本研究收集了南部地區18～30歲年輕女性乳腺惡性腫瘤病例195例，結合免疫組織化學和熒光原位雜交分析，根據HER2狀態把乳腺癌嚴格分為Luminal A、Luminal B、HER2過表達及三陰性乳腺癌4種分子亞型，基于BI-RADS影像特征，旨在進一步探討及驗證青年女性乳腺癌的X光及超聲影像學特征與免疫組織化學分子亞型的關系，以期為年輕女性乳腺癌患者臨床診療提供更多決策信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集本院2018年1月～2021年1月經術后病理確診的原發年輕乳腺癌195 例，年齡18～30（27.78±2.93）歲。納入標準：年齡18～30歲；術前均行乳腺數字化乳房X線攝影、數字乳腺斷層合成攝影和超聲檢查；術前未行放化療及未見局部復發；臨床資料完整；患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：年齡不符合要求；影像學檢查不完整；未檢測分子分型。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 檢查方法

1.2.1 乳腺X線照射 采用Siemens全數字化乳腺X線機（Mammomat Novation DR）及Hologic全數字化乳腺X線機（Selenia Dimensions DR）進行數字化乳房X線攝影和數字乳腺斷層合成攝影，條件為27～32 kV、28～68 mAs。所有病例均行常規頭尾位及內外斜位攝影，必要時加照側位或局部點壓放大。

1.2.2 超聲檢查 采用Logiq E9（GE）、IU 22（Philips）超聲診斷儀進行診斷，實時線陣高頻探頭，頻率7～11 MHz。取患者仰臥位，充分暴露胸部，設置最佳參數，行乳腺各象限及腋窩淋巴結掃查，詳細觀察并記錄超聲聲像圖特征，包括腫塊最大徑、形態，內部回聲和血流情況。

1.2.3 圖像分析 參考2013年美國放射學會第5版乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）標準進行評估及分類［14］。2名具有5年以上乳腺X線攝影和乳腺超聲診斷經驗的放射科醫生對圖像進行分析。對判斷不一致時，與上級醫師共同討論，并做出最后判定。對于30歲以下的女性最先進行的是超聲檢查，當超聲檢查發現可疑結果（BI-RADS判定為4A及以上）而擬行手術之前，建議僅進行患側的數字乳腺斷層合成攝影檢查。

1.2.4 免疫組織化學檢查 免疫組織化學檢測雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）表達水平及Ki-67增殖指數。根據2015年修訂的St.Gallen國際專家共識建議確定免疫組織化學分子亞型［15］。關于HER2評估，評分為3+的腫瘤被歸類為HER2陽性，而評分為0或1+的腫瘤被歸類為陰性。在評分為2+的腫瘤中，使用熒光原位雜交分析進行基因擴增以確定HER2的表達情況。分子學亞型包括4型，分別為Luminal A（ER+、PR≥20%、HER2-、Ki-67≤20%）；Luminal B(ER+、HER2-、Ki-67≥20%、PR-或＜20%；或者ER+、HER2+、Ki-67任何水平、PR任何水平）；HER2過表達型（ER-、PR-、HER2+、Ki-67任何水平）、三陰性型（ER-、PR-、HER2-、Ki-67任何水平）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分子亞型患者病理特征

195例患者中分子亞型包括LuminalA型乳腺癌55例（表1，圖1），Luminal B型79例，HER2 過表達型41例（圖1），三陰性型20例。組織學分型包括浸潤性導管癌157例（80.51%），導管原位癌17例（8.72%），黏液癌8例（4.10%），微乳頭狀癌5 例（2.56%），化生性癌4 例（2.05%），小細胞神經內分泌癌3例（1.54%）和惡性葉狀腫瘤1例（0.51%）。腫瘤直徑為1.0～13.0 cm，臨床分期中臨床T2期最多見，為98例（50.26%）；組織學分級中以Ⅱ級最多見，為106例（54.36%)；195例中有112例發生淋巴結轉移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期和組織學Ⅰ級（P＜0.05，表1），Luminal B型更多為臨床T2期和組織學Ⅱ級（P＜0.05），三陰性乳腺癌更多為臨床T3期和組織學Ⅲ級（P＜0.05，表1）。

圖1 LuminalA及HER2過表達型乳腺癌組織學表現及IHC表達Fig. 1 Histological characteristics and IHC expression of LuminalAand HER2 overexpression breast cancer.

表1 不同分子亞型患者病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of molecular subtypes of breast cancer[n(%)]

2.2 不同分子亞型患者的X線及超聲特點

Luminal A型以腫塊伴鈣化為多（P=0.012，表2、圖2），鈣化形態以細小多形性為多（P＜0.05），邊緣以毛刺為多（P＜0.05）；Luminal B型以腫塊為多（P=0.012），鈣化形態以細小多形性＆線樣為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）；HER2過表達型以鈣化為多（P=0.012），鈣化形態以線樣或線樣分枝狀為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）；三陰性以腫塊為多（P=0.012），鈣化形態以細小多形性為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）。超聲結果顯示：三陰性內部回聲以均勻為多，其它3種類型以不均勻為多（P＜0.05）。

圖2 不同分子亞型患者的X線及超聲特點Fig. 2 X-ray and ultrasound characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

表2 不同分子亞型患者的X線特點Tab.2 X-ray characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

3 討論

年輕女性乳腺癌發病率相對較低，但其預后更差，這是導致40歲以下女性因腫瘤死亡的主要原因［16］。有研究報道35歲以下患者生存率與年齡呈負相關，年齡每減少1歲死亡風險增加5%［17］。目前研究顯示乳腺癌不同分子亞型的臨床表現、治療反應及預后存在明顯區別，有效識別早期乳腺癌分子亞型的可以及時為治療方案提供決策，提高患者生存時間。但分子亞型的檢測仍需要進行活檢，對患者存在一定創傷，若能通過影像學手段判定分子分型，則可明顯提高預后。目前常用乳腺X線和超聲進行乳腺癌篩查，聯合運用兩者是年輕女性乳腺檢查的重要篩查策略［18-19］，但關于18～30歲年輕女性乳腺癌的影像學特點與免疫組化分子亞型的關系則鮮見報道，故本研究有機地將乳腺分子生物學改變、組織病理形態學及影像學進行聯合分析。

本研究顯示，在分子亞型分布上，Luminal B型有79例占比最多（40.51%），其次是LuminalA型，HER2過表達次之，最少的是三陰性乳腺癌，與他人研究報道基本一致［20］。但三陰性型比例明顯更低，這與現有報道則不同［11,21］，這可能與樣本量和納入病例的地區差異和種族特征相關。本研究還發現浸潤性導管癌占比最高（n=157，80.51%），其次是導管原位癌17例（8.72%），18～30歲年輕女性最多見的是臨床T2期和組織學Ⅱ級，分別為98例（50.26%）和106例（54.36%)，有112例患者發生了淋巴結轉移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期和組織學Ⅰ級（P＜0.05），Luminal B型更多為臨床T2期和組織學Ⅱ級（P＜0.05），三陰性乳腺癌更多臨床T3期和組織學Ⅲ級（P＜0.05），表明不同的分子分型具有明顯不同的臨床病理特征。18～30歲年輕乳腺癌不同亞型的X線表現差異具有統計學意義。其中Luminal A型以腫塊伴鈣化，細小多形性，邊緣毛刺為多（P＜0.05）；Luminal B型以腫塊，細小多形性＆線樣，邊緣模糊為多（P＜0.05），HER2 過表達型以鈣化，線樣或線樣分枝狀，邊緣模糊為多（P＜0.05），三陰性以腫塊，細小多形性，邊緣模糊為多（P＜0.05）。Luminal A、Luminal B型和三陰性型乳腺癌腫塊均多表現為不規則形，細長毛刺，這與既往研究［22］結果不同，可能表明毛刺征與ER/PR相關，且進一步提示該類乳腺癌細胞周圍組織對乳腺癌細胞的包裹作用。有研究顯示Luminal B型常表現為腫塊伴鈣化，Luminal A型和三陰性型多呈單純腫塊形，HER2過表達型多呈單純鈣化病變［11］，這也與本研究有所不同，提示分子分型和影像學之間關系還有待未來通過結合MRI等影像學技術進行分析，并進行更大樣本量和多中心性的研究來明確。

X線表現為單純鈣化時，HER2過表達型以線樣鈣化或可疑惡性鈣化混合為主，鏡下淋巴細胞浸潤明顯，對靶向治療敏感。超聲因其簡便易行、敏感度高、無輻射是青年女性的主要影像學檢驗手段。本研究顯示，三陰性內部回聲以均勻為多，其它以不均勻為主，這與既往研究［23］]結果一致，提示此分子亞型的腫塊在超聲表現上有良性特點，易誤診，應重視年輕患者此類腫塊的超聲特點。

綜上所述，18～30歲年輕女性分子分型以Luminal B型多見，不同分子分型的X線和超聲表現具有明顯特征差異，術前可根據X線及超聲綜合表現初步判定分子分型。