利拉魯肽對老年糖尿病患者血糖水平、血清炎癥因子、氧化應激及腸道菌群的影響

張 冰，尚軍潔

(南陽市第二人民醫院內分泌科，河南南陽 473000)

隨著社會經濟的不斷發展，人們生活方式和飲食習慣發生了巨大的改變，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，給我國醫療資源和衛生經濟帶來沉重的負擔。糖尿病患者由于長期處于血糖異常水平，可引起血管內皮的損傷、脂質沉積等病理生理變化[1]，部分累及冠狀動脈的患者還會導致冠心病的發生與發展，嚴重威脅患者生命健康[2]。老年糖尿病患者是糖尿病治療領域關注的重點人群，具有年齡大、基礎疾病多、抵抗力弱等特點，容易造成糖尿病病情嚴重，且心腦血管并發癥發生率高，容易導致殘疾和死亡，慢性高血糖甚至會導致眼睛、神經、腎臟、心臟和血管的多系統合并癥[3]。

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物，是一種新型降血糖藥物，具有調控胰島B細胞的作用，包括增加胰島B細胞的分泌能力和對葡萄糖的敏感性，改善早相胰島素分泌等。另外，利拉魯肽能夠有效降低人體內胰高血糖素水平，尤其是餐后胰高血糖素的水平，且利拉魯肽這種雙激素調節的作用呈葡萄糖濃度依賴[4]。目前，國內外關于利拉魯肽治療老年糖尿病患者的研究多關注其對體內血糖、血脂水平的影響，對于炎癥因子、氧化應激和腸道菌群影響的研究還鮮有報道。本研究通過比較利拉魯肽和常規糖尿病治療藥物瑞舒伐他汀對老年糖尿病患者治療效果和安全性的影響，為利拉魯肽在老年糖尿病患者治療中的應用和推廣提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2019年12月至2020年4月南陽市第二人民醫院收治的90例老年2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；年齡>60歲；知情同意并自愿參與研究。排除標準：嚴重心、肝、腎等器質性疾病；1型糖尿病患者；酮癥酸中毒及高滲性昏迷者；對試驗藥物過敏或不耐受者；有胃腸、胰腺疾病或胃腸手術史者。本研究經過本院醫學倫理委員會審核批準。采用隨機數字表法將90例患者隨機分為試驗組和對照組，每組各45例。兩組患者的年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、病程等基礎信息差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 (1)試驗組：給予利拉魯肽(規格3 ml∶18 mg，1支/盒，國藥準字J20160037，Novo Nordisk A/S公司)治療，起始劑量為0.6 mg，qd，皮下注射，治療 7 d 后根據血糖改變情況調整藥物劑量，空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)>7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2h-PBG)>11.1 mmol/L則劑量從0.6 mg增加至1.2 mg，療程為3個月。(2)對照組：給予瑞舒伐他汀(規格10 mg/片，國藥準字H20143338,浙江海正藥業股份有限公司)10 mg，qd，po，療程為3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖 所有患者治療前后取凌晨空腹外周靜脈血3～5 ml，置于抗凝管中，以相對離心力3.0×103×g離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃待測。采用7600型全自動生化儀(日本日立公司)及配套試劑檢測FBS、2h-PBG和糖化血紅蛋白(HbA1C)。

1.3.2 炎癥因子 血液標本采集方法和步驟同上，采用酶聯免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)測定兩組患者腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素6(interleukin-6)和IL-10的變化。

1.3.3 氧化應激指標 血液標本采集方法和步驟同上，采用氧化應激指標檢測試劑盒(南京建成生物公司)檢測血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(T-AOC)。

1.3.4 腸道菌群 治療前后采用無菌采集勺取患者新鮮糞便標本2.0～5.0 g，保存在含有保存液的保存管，待測。采用光岡法檢測糞便標本中的腸道菌群，分別檢測腸桿菌、腸球菌、酵母菌等需氧菌群和雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌等厭氧菌群。需氧菌在37 ℃溫箱中培養24 h以上，厭氧菌在厭氧箱內培養48 h以上，觀察培養基中菌落生長形態，記錄菌落總數，計量單位為logN/濕便重量(g)，其中N為菌群數量。

1.4 藥品不良反應觀察 觀察并紀錄兩組患者治療期間發生的藥品不良反應(ADRs)。

2 結 果

2.1 血糖水平比較 兩組患者治療前血糖各項指標差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗組患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均顯著低于對照組(P<0.05)。組內比較，兩組患者治療后FBG、2h-PBG、HbA1C水平均較治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較Table 2 Comparison of the blood glucose levels between the two groups of patients before and after treatment

2.2 炎癥因子比較 兩組患者治療前炎癥因子差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗組患者TNF-α、CRP、IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)，IL-10水平顯著高于對照組(P<0.05)。組內比較，兩組患者治療后TNF-α、CRP、IL-6水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，IL-10水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者TNF-α、CRP、IL-6和IL-10水平的比較Table 3 Comparison of the levels of TNF-α,CRP,IL-6 and IL-10 between the two groups of patients

2.3 氧化應激指標比較 兩組患者治療前氧化應激各項指標差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗組MDA、SOD、T-AOC水平較對照組顯著升高(P<0.05)。組內比較，兩組患者治療后MDA、SOD、T-AOC水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標的比較Table 4 Comparison of the oxidative stress indexes between the two groups of patients before and after treatment

2.4 腸道菌群比較 兩組患者治療前糞便需氧菌、厭氧菌菌群檢出值差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗組患者糞便腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值顯著低于對照組(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值顯著高于對照組(P<0.05)。組內比較，兩組患者腸桿菌、腸球菌、酵母菌

檢出值顯著低于治療前(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值顯著高于治療前(P<0.05)，見表5。

2.5 ADRs發生率比較 治療期間，試驗組和對照組ADRs發生率分別為11.1%和13.3%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.104，P=0.748)。見表6。

3 討 論

老年2型糖尿病患者的病理生理基礎為胰島素抵抗和胰島素B細胞功能障礙，當患者長期處于高血糖水平狀態下，可引起機體多系統損傷，導致不良疾病預后的發生。利拉魯肽是目前臨床上糖尿病治療中備受關注的新型降糖藥物之一，持久的特點[6]，對老年糖尿病患者血糖及整體狀態調節具有積極作用。本研究通過比較利拉魯肽和常規治療藥物瑞舒伐他汀對老年糖尿病患者療效和安全性的影響，證明了利拉魯肽可有效控制老年糖尿病患者的血糖水平，改善炎癥反應和氧化應激狀態，調節腸道菌群紊亂，安全性較好，值得在臨床上應用與推廣。

具有降糖效果

*P<0.05，與同組治療前比較;△P<0.05，與對照組治療后比較

利拉魯肽治療糖尿病主要通過改善胰島功能、抑制餐后胰高血糖的分泌、幫助調節胃排空、增加胰島B細胞新生、抑制B細胞凋亡等，實現對機體血糖水平的控制。本研究中，試驗組患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均較對照組顯著降低(P<0.05)，與賀菲菲等[7]的研究結果一致，提示利拉魯肽能夠有效改善老年糖尿病患者的血糖，保持胰島素水平，強化血糖控制的成果。張麗[8]的研究顯示，糖尿病患者的炎癥指標相對健康體檢者水平上升，伴有微炎癥狀態的糖尿病患者并發外周或中心血管并發癥的發生率較高，從而導致不良疾病預后的發生。本研究中，試驗組患者TNF-α、CRP、IL-6、IL-10改善較對照組好(P<0.05)，與張衛歡等[9]的研究結果一致，提示利拉魯肽在有效降血糖之外還能夠改善老年糖尿病患者的炎癥狀態，對于延緩疾病進展和減少遠期并發癥的發生具有積極作用。糖尿病合并肥胖的患者多見，這部分患者除了糖代謝異常外，氧化應激狀態也較差，體現為抗氧化能力受損，機體綜合狀態失衡[10]。因此，氧化應激失衡狀態的調控也是糖尿病治療干預的重點。本研究中，試驗組患者MDA、SOD、T-AOC水平較對照組顯著升高(P<0.05)，提示利拉魯肽能夠提高糖尿病患者的抗氧化能力，有效控制氧化損傷導致的胰島B細胞損傷，從而防止糖尿病病情進展。

一般情況下，機體內腸道菌群結構和數量維持在相對平衡的狀態，維持體內正常的生理功能。在藥物、年齡和飲食的影響下，腸道菌群發生改變，導致機體代謝紊亂，引起多種疾病的發生。老年患者腸道生理功能逐漸下降，腸道內菌群種類和數量可發生一定的變化，導致菌群紊亂，從而使炎癥因子增加，出現胰島素抵抗，參與糖尿病的病情進展[11]。本研究中，治療后試驗組患者腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值較對照組顯著降低(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值較對照組顯著升高(P<0.05)，提示利拉魯肽較傳統的糖尿病治療藥物瑞舒伐他汀能夠更有效地改善腸道菌群紊亂，避免腸道菌群失調引起的慢性炎癥狀態，防止胰島素抵抗導致的糖尿病的進展。

利拉魯肽和糖尿病常規治療藥物相比，在治療老年糖尿病患者時ADRs發生率無顯著差異，提示利拉魯肽治療老年糖尿病患者安全性較高。

本研究也存在一定的不足。首先，樣本量小，病例來源于同一家醫院，研究結論可靠性有限；第二，雖然兩組患者BMI無明顯差異，但沒有考慮中心型肥胖和四周型肥胖的差異，中心型肥胖患者由于內臟脂肪含量多，更容易導致不良疾病預后；第三，缺乏長期隨訪數據，不能判斷長期治療效果和安全性。這些問題有待擴大樣本量和進行多中心研究來解決。